シグレックとシアル酸含有糖鎖が生成する自然免疫チェックポイントの機構解明

• 研究課題/領域番号: 15K15080
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 中部大学
• 研究代表者: 古川 鋼一 中部大学, 生命健康科学部, 教授 (80211530)
• 研究分担者: 山内 祥生 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任准教授 (00444878) ; 橋本 登 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学系), 助教 (90712365)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: シグレック / 自然免疫 / シアル酸 / チェックポイント / 癌免疫 / 糖鎖 / 細胞傷害 / 糖脂質 / シグナル / 単球 / マクロファージ / アストロサイトーマ

研究成果の概要

癌細胞膜上のシアル酸含有癌関連糖鎖が癌細胞の悪性形質に関与する一方で、自然免疫系のNKや単球・マクロファージの表面にはシグレック７や９等のシアル酸認識レクチンが発現し、その相互作用の意義解明と治療応用を目指した。
シグレックが認識する糖鎖構造とその結合分子を解析し、シグレック７がGD3等のジシアリル糖脂質やトリシアル化糖鎖結合タンパク質を認識することを示した。また、シグレック７を介するシグナルがNK活性を抑制することを示した。さらに、脂質セラミドの長鎖塩基4位のCが水酸化を受けたGD3はシグレック７に認識されないこと、水酸基を有するセラミド含有糖脂質は、raft局在性が低いことを示した。

研究成果

• [国際共同研究] Dundee University(英国)
• [雑誌論文] ASC amino acid transporter 2, defined by enzyme-mediated activation of radical sources, enhances malignancy of GD2-positive small-cell lung cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nobutoshi Esaki, Yuki Ohkawa, Noboru Hashimoto, Yuhsuke Tsuda, Yuhsuke Ohmi, Robiul H. Bhuiyan, Norihiro Kotani, Koichi Honke, Atsushi Enomoto, Masahide Takahashi, Keiko Furukawa, Koichi Furukawa.
  • 雑誌名: Cancer sci. 巻: 109 号: 1 ページ: 141-153
  • DOI: 10.1111/cas.13448
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glycolipids: Essential regulator of neuro-inflammation, metabolism and gliomagenesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Koichi Furukawa, Yuhsuke Ohmi, Shuting Ji, Pu Zhang, Robiul H. Bhuiyan, Yuki Ohkawa, Orie Tajima, Noboru Hashimoto, Keiko Furukawa
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta 巻: 1861 号: 10 ページ: 2479-2484
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2017.06.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional characterization of a novel GFI1B mutation causing congenital macrothrombocytopenia (2016)
  • 著者名/発表者名: Bhuiyan RH, Yuji Kondo, Noriyo Tokuda, Ryota Mori, Keiko Furukawa, Koichi Furukawa
  • 雑誌名: Glycobiology 巻: 26 ページ: 984-998
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Factors secreted from dental pulp stem cells show multifaceted benefits for treating experimental rheumatoid arthritis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa J, Takahashi N, Matsumoto T, Yoshioka Y, Yamamoto N, Nishikawa M, Hibi H, Ishigro N, Ueda M, Furukawa K, Yamamoto A.
  • 雑誌名: Bone. 巻: 83 ページ: 210-219
  • DOI: 10.1016/j.bone.2015.11.012
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Expression of B4GALNT1, an essential glycosyltransferase for the synthesis of complex gangliosides, suppresses BACE1 degradation and modulates APP processing (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, Yamauchi Y, Furukawa K, Ohmi Y, Ohkawa Y, Zhang Q, Okajima T, Furukawa K
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 34505-34505
  • DOI: 10.1038/srep34505
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Soluble Siglec-9 suppresses arthritis in a collagen-induced arthritis mouse model and inhibits M1 activation of RAW264.7 macrophages. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto T, Takahashi N, Kojima T, Yoshioka Y, Ishikawa J, Furukawa K, Ono K, Sawada M, Ishiguro N, Yamamoto A.
  • 雑誌名: Arthritis Research & Therapy 巻: 18（１） 号: 1 ページ: 133-133
  • DOI: 10.1186/s13075-016-1035-9
  • NAID: 120006937643
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ganglioside GD3 enhances invasiveness via Yes activation by forming a complex of GD3/PDGFRα/Yes in gliomas (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuki Ohkawa, Hiroyuki Momota, Akira Kato, Noboru Hashimoto, Yuhsuke Tsuda, Norihiro Kotani, Koichi Honke, Akio Suzumura, Keiko Furukawa, Yuhsuke Ohmi, Atsushi Natsume, Toshihiko Wakabayashi and *Furukawa K
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 290 号: 32 ページ: 16043-16058
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.708834
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Regulatory function of glycosphingolipids in the inflammation and degeneration. (2015)
  • 著者名/発表者名: Furukawa K., Ohmi Y., Kondo Y., Ohkawa Y., Tajima O. and Furukawa K
  • 雑誌名: Arch Biochem Biophys 巻: 571 ページ: 58-65
  • DOI: 10.1016/j.abb.2015.02.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Akt-girdin signaling in cancer-associated fibroblasts contributes to tumor progression (2015)
  • 著者名/発表者名: Yumiko Yamamura, Naoya Asai, Atsushi Enomoto, Takuya Kato, Shinji Mii, Yuji Kondo, Kaori Ushida, Kaoru Niimi, Nobuyuki Tsunoda, Masato Nagino, Shu Ichihara, Koichi Furukawa, Kengo Maeda, Toyoaki Murohara, Masahide Takahashi
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 75 号: 5 ページ: 813-823
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-14-1317
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Regulation of cell signaling by ganglioside GD3/GD2 in gliomas (2017)
  • 著者名/発表者名: Koichi Furukawa, Yuki Ohkawa, Kei Kaneko, Noboru Hashimoto, Zhang Pu, Robiul H. Bhuiyan, Yuhsuke Ohmi, Keiko Furukawa
  • 学会等名: GLYCO XXIV
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 癌関連糖脂質GD3とSiglec-7による腫瘍免疫監視逃避機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 橋本 登, 伊藤静香, 池田和貴, 土田明子, Paul R. Crocker, 古川圭子, 田口 良, 古川鋼一
  • 学会等名: 第39回 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-12-01
• [学会発表] グリオーマにおいてGD3発現に伴って発現する遺伝子群の同定 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大川祐樹, 野田誠也, 百田洋之, 加藤 彰, 張 璞, 古川圭子, 大海雄介, 夏目敦至, 若林俊彦, 古川鋼一
  • 学会等名: 第75回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] GD3-expressing glioma reduce M1-like phenotypes of glioma-associated microglia/macrophages via inflammatory cytokines (2016)
  • 著者名/発表者名: 張 璞, 大川祐樹, RH. Bhuiyan, 大海雄介, 高野舞子, 古川圭子, 古川鋼一
  • 学会等名: 第75回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] TNFαとcAMPはメラノサイトにおいてメラノーマ関連糖鎖合成酵素遺伝子の発現を分別的に制御する (2016)
  • 著者名/発表者名: 竹内理香, 宮田麻衣子, ウプル ジャヤデワン, 田島織絵, 神戸真理子, 古川 鋼一, 古川圭子
  • 学会等名: 第75回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] 癌関連スフィンゴ糖脂質糖鎖による細胞形質の制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 古川圭子, 神戸真理子, 大川祐樹, 大海雄介, 竹内理香, 田島織絵, 古川鋼一
  • 学会等名: 第89回 日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター・東北大川内北キャンパス（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] グリオーマにおいてガングリオシドGD3はPDGFRαの発現を誘導する (2016)
  • 著者名/発表者名: 大川祐樹, 百田洋之, 加藤 彰, 橋本 登, 古川圭子, 大海雄介, 夏目敦至, 若林 俊彦, 古川鋼一
  • 学会等名: 第35回 日本糖質学会年会
  • 発表場所: 文化プラザかるぽーと（高知県高知市）
  • 年月日: 2016-09-01
• [学会発表] GD3は炎症性サイトカインを介してグリオーマ関連ミクログリアのM1様表現型を抑制する (2016)
  • 著者名/発表者名: 張 璞, 大川祐樹, Bhuiyan RH, 百田洋介, 若林俊彦, 大海雄介, 古川圭子, 岡島徹也. 古川鋼一
  • 学会等名: 第35回 日本糖質学会年会
  • 発表場所: 文化プラザかるぽーと（高知県高知市）
  • 年月日: 2016-09-01
• [学会発表] 糖脂質糖鎖によるシグナルの制御のメカニズム (2015)
  • 著者名/発表者名: 古川鋼一、大川祐樹、大海雄介、橋本登、古川圭子
  • 学会等名: 第38回 日本分子生物学会年会 第88回 日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（神戸市）
  • 年月日: 2015-12-04
  • 招待講演
• [学会発表] Gene expression analysis in mouse RAW264-7cells treated with Siglec-9 and MCP-1 (2015)
  • 著者名/発表者名: TAKANO Maiko,HASIMOTO Nboru,OHKAWA Yuki ,MATUBARA Kohki,YAMAMOTO Akiko,FURUKAWA Keiko,FURUKAWA Koichi
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（札幌市）
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] Novel functions and mechanisms of complex carbo-hydrates elucidated by glycosyltransferase gene knockout (2015)
  • 著者名/発表者名: Koichi Furukawa
  • 学会等名: GLYCO23(第23回 国際糖鎖学会
  • 発表場所: クロアチア、スプリット
  • 年月日: 2015-09-17
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] Glyco-signals in Cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Koichi Furukawa, Yuki Ohkawa, Yasuyuki Matsumoto, Yuhsuke Ohmi, Noboru Hashimoto, Keiko Furukawa Regulatory Mechanisms for Malignant Properties of Cancer Cells with Disialyl and Monosialyl Gangliosides
  • 出版者: Springer
• [図書] Lipid/rafts (2016)
  • 著者名/発表者名: Koichi Furukawa, Yuhsuke Ohmi, Yuki Ohkawa, Noboru Hashimoto, Yuji Kondo, Orie Tajima, Keiko Furukawa
  • 出版者: Nova Science Publishers
• [図書] Gangliosides Regulate Tumor Properties: With Focus on the Suppression of Metastasis-Associated ppGalNAc-T13 with GM1. In Sugar Chains (2015)
  • 著者名/発表者名: Koichi Furukawa, Yasuyuki Matsumoto, Qing Zhang, and Keiko Furukawa
  • 総ページ数: 288
  • 出版者: Springer