組織標本上の化学物質局在を可視化する新規病態解析法の確立

• 研究課題/領域番号: 15K15098
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 常山 幸一 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 教授 (10293341)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2015年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 自己免疫疾患 / 化学物質 / イメージング / 質量分析 / ナノ粒子 / 原発性胆汁性胆管炎 / 原発性胆汁性肝硬変

研究成果の概要

化学物質の曝露が生体にどのような影響を与えるかは未だ完全にはわかっていない。自己免疫性胆管障害である原発性胆汁性胆管炎（PBC）の発症に、化粧品や食品添加物として用いられる２オクチン酸（2OA）が関与している可能性が示されている。本研究では、2OAを皮膚に投与したマウスの肝臓の炎症部位に2OAが存在するのかどうかを、ナノ粒子をイオン化補助に用いる新しいイメージング質量分析法を用いて検討した。2OAは短期塗布群では６時間で肝臓に到達し、長期塗布群では炎症部に合致して胆管周囲に蓄積し、胆汁中に排泄されていた。化学物質は皮膚を介して全身諸臓器に到達し、持続する炎症の起点になる可能性が示唆された。

研究成果

• [国際共同研究] University of California, Davis(米国)
• [国際共同研究] 中国科学技術大学(中国)
• [国際共同研究] University of California, Davis(米国)
• [雑誌論文] Prolonged activation of IL-5-producing ILC2 causes pulmonary arterial hypertrophy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikutani M, Tsuneyama K, Kawaguchi M, Fukuoka J, Kudo F, Nakae S, Arita M, Nagai Y, Takaki S, Takatsu K.
  • 雑誌名: JCI Insight. 巻: 2 号: 7
  • DOI: 10.1172/jci.insight.90721
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Primary Biliary Cholangitis: Its Pathological Characteristics and Immunopathological Mechanisms (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuneyama K, Baba H, Morimoto Y, Tsunematsu T, Ogawa H.
  • 雑誌名: The Journal of Medical Investigation 巻: 64 号: 1.2 ページ: 7-13
  • DOI: 10.2152/jmi.64.7
  • NAID: 130005501980
  • ISSN: 1343-1420, 1349-6867
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Daily Coffee Intake Inhibits Pancreatic Beta Cell Damage and Nonalcoholic Steatohepatitis in a Mouse Model of Spontaneous Metabolic Syndrome, Tsumura-Suzuki Obese Diabetic Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Takahashi T, Ogawa H, Uehara H, Tsunematsu T, Baba H, Morimoto Y, Tsuneyama K.
  • 雑誌名: Metab Syndr Relat Disord. 巻: 15(4) 号: 4 ページ: 170-177
  • DOI: 10.1089/met.2016.0114
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Human β-Defensin 2 in Primary Sclerosing Cholangitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Chang C, Lleo A, Kananurak A, Grizzi F, Tsuneyama K, Invernizzi P, Bevins CL, Bowlus CL.
  • 雑誌名: Clin Transl Gastroenterol. 巻: 8(3) 号: 3 ページ: e80-e80
  • DOI: 10.1038/ctg.2017.8
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Establishment of a mouse model of enalapril-induced liver injury and investigation of the pathogenesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shirai Y, Oda S, Makino S, Tsuneyama K, Yokoi T.
  • 雑誌名: Lab Invest. 巻: in press 号: 7 ページ: 545-553
  • DOI: 10.1038/labinvest.2017.22
  • NAID: 120006352182
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Chemokine receptor CXCR3 deficiency exacerbates murine autoimmune cholangitis by promoting pathogenic CD8(+) T cell activation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ma HD, Ma WT, Liu QZ, Zhao ZB, Liu MZ, Tsuneyama K, Gao JM, Ridgway WM, Ansari AA, Gershwin ME, Fei YY, Lian ZX.
  • 雑誌名: J Autoimmun. 巻: 78 ページ: 19-28
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2016.12.012
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Toxicological role of an acyl glucuronide metabolite in diclofenac-induced acute liver injury in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Oda S, Shirai Y, Akai S, Nakajima A, Tsuneyama K, Yokoi T.
  • 雑誌名: J Appl Toxicol. 巻: 37 号: 5 ページ: 545-553
  • DOI: 10.1002/jat.3388
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Aberrant iron metabolism might have an impact on progression of diseases in Tsumura Suzuki obese diabetes mice, a model of spontaneous metabolic syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishida T, Tsuneyama K, Fujimoto M, Nomoto K, Hayashi S, Miwa S, Nakajima T, Nakanishi Y, Hatta H, Imura J.
  • 雑誌名: Pathol Int. 巻: 66(11) 号: 11 ページ: 622-628
  • DOI: 10.1111/pin.12466
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A diagnostic marker for superficial urothelial bladder carcinoma: lack of nuclear ATBF1 (ZFHX3) by immunohistochemistry suggests malignant progression. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi M, Hara N, Bilim V, Koike H, Suzuki M, Kim TS, Gao N, Dong Y, Zhang S, Fujinawa Y, Yamamoto O, Ito H, Tomita Y, Naruse Y, Sakamaki A, Ishii Y, Tsuneyama K, Inoue M, Itoh J, Yasuda M, Sakata N, Jung CG, Kanazawa S, Akatsu H, Minato H, Nojima T, Asai K, Miura Y.
  • 雑誌名: BMC Cancer. 巻: 16(1) ページ: 805-805
  • NAID: 120006814095
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] HIF-1α in Myeloid Cells Promotes Adipose Tissue Remodeling Toward Insulin Resistance. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takikawa A, Mahmood A, Nawaz A, Kado T, Okabe K, Yamamoto S, Aminuddin A, Senda S, Tsuneyama K, Ikutani M, Watanabe Y, Igarashi Y, Nagai Y, Takatsu K, Koizumi K, Imura J, Goda N, Sasahara M, Matsumoto M, Saeki K, Nakagawa T, Fujisaka S, Usui I, Tobe K.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 65 ページ: 3649-3659
  • NAID: 40021380120
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Chronic expression of interferon-gamma leads to murine autoimmune cholangitis with a female predominance. (2016)
  • 著者名/発表者名: Bae HR, Leung PS, Tsuneyama K, Valencia JC, Hodge DL, Kim S, Back T, Karwan M, Merchant AS, Baba N, Feng D, Park O, Gao B, Yang GX, Gershwin ME, Young HA.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 64 号: 4 ページ: 1189-201
  • DOI: 10.1002/hep.28641
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Endogenous interleukin-22 protects against inflammatory bowel disease but not autoimmune cholangitis in dominant negative form of transforming growth factor beta receptor type II mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yang GX, Sun Y, Tsuneyama K, Zhang W, Leung PS, He XS, Ansari AA, Bowlus C, Ridgway WM, Gershwin ME.
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol. 巻: 185 号: 2 ページ: 154-64
  • DOI: 10.1111/cei.12806
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Zomepirac Acyl Glucuronide Is Responsible for Zomepirac-Induced Acute Kidney Injury in Mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Iwamura A, Watanabe K, Akai S, Nishinosono T, Tsuneyama K, Oda S, Kume T, Yokoi T.
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos. 巻: 44 号: 7 ページ: 888-96
  • DOI: 10.1124/dmd.116.069575
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Liver disease risk of xenobiotics due to percutaneous absorption revealed by nano-PALDI imaging mass spectrometry. (2016)
  • 著者名/発表者名: Taira S, Yamaguchi N, Morimoto S, Tatsuta Y, Katano H, Ichiyanagi Y, tsuneyama K, Kikuchi K.
  • 雑誌名: International Journal of recent Scientific Research 巻: 7(7) ページ: 12589-12592
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Histopaythologival characteristics of glutamine syntheses-positive hepatic tumor lesions in a mouse model of spontaneous metabolic syndrome (TSOD mouse) (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T, Nishida T, Baba H, Hatta H, Imura J, Sutoh M, Toyohara S, Hokao R, Watanabe S, Ogawa H, Uehara H, Tsuneyama K
  • 雑誌名: Molecular and Clinical Oncology 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ORAL ADMINISTRATION OF a-LIPOIC ACID INCREASES SERUM LEVELS OF ASCORBIC ACID AND TOCOPHEROL: A PILOT HEMATOLOGICAL STUDY (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T, Baba H, Hatta H, Ogawa H, Uehara H, Nishida Y, Kataguchi I, Tsuneyama K
  • 雑誌名: CURRENT TOPICS IN NUTRACEUTICAL RESEARCH 巻: in press
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pathogenetic analyses of carbamazepine-induced liver injury in F344 rats focused on morphology and immune- and inflammation-related factors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Eita Sasaki, Azumi Iida, Shingo Oda, Koichi Tsuneyama, Tatsuki Fukami, Miki Nakaima, and Tsuyoshi Yokoi
  • 雑誌名: Exp. Toxicol. Pathol. 巻: 68 号: 1 ページ: 27-38
  • DOI: 10.1016/j.etp.2015.09.004
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Kupffer cell-mediated exacerbation of methimazole-induced acute liver injury in rats. (2016)
  • 著者名/発表者名: Akai S, Uematsu Y, Tsuneyama K, Oda S, Yokoi T.
  • 雑誌名: J Appl Toxicol. 巻: 36 号: 5 ページ: 702-715
  • DOI: 10.1002/jat.3202
  • NAID: 130005483633
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of a mouse model for amiodarone-induced liver injury and analyses of its hepatotoxic mechanism. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shohei Takai, Shingo Oda, Koichi Tsuneyama, Tatsuki Fukami, Miki Nakajima and Tsuyoshi Yokoi.
  • 雑誌名: J. Appl. Toxicol. 巻: 36 号: 1 ページ: 35-37
  • DOI: 10.1002/jat.3141
  • 査読あり
• [雑誌論文] Accumulated myeloid-derived suppressor cells demonstrate distinct phenotypes and functions in two non-alcoholic steatohepatitis mouse models. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsunashima H, Tsuneyama K, Moritoki Y, Hara M, Kikuchi K.
  • 雑誌名: Hepatobiliary Surg Nutr. 巻: 4 ページ: 313-319
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful treatment of murine autoimmune cholangitis by parabiosis: Implications for hematopoietic therapy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yang JB, Wang YH, Yang W, Lu FT, Ma HD, Zhao ZB, Jia YJ, Tang W, Tsuneyama K, Ridgway WM, Gershwin ME, Lian ZX.
  • 雑誌名: J Autoimmun. 巻: 66 ページ: 108-117
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2015.09.002
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Insight into the molecular mechanism of heme oxygenase-1 induction by docosahexaenoic acid in U937 cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Cui ZG, Ogawa R, Tsuneyama K, Yan G, Tao L, Shimomura A, Inadera H.
  • 雑誌名: Chem Biol Interact. 巻: 238 ページ: 180-188
  • DOI: 10.1016/j.cbi.2015.07.005
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Gastrointestinal Immune Response to the Shrimp Allergen Tropomyosin: Histological and Immunological Analysis in an Animal Model of Shrimp Tropomyosin Hypersensitivity. (2015)
  • 著者名/発表者名: Lam YF, Tong KK, Kwan KM, Tsuneyama K, Shu SA, Leung PS, Chu KH.
  • 雑誌名: Int Arch Allergy Immunol. 巻: 167 号: 1 ページ: 29-40
  • DOI: 10.1159/000431228
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Mammary tissue microenvironment determines T cell-dependent breast cancer-associated inflammation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Nagai N, Ogura K, Tsuneyama K, Saiki I, Irimura T, Hayakawa Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 106 号: 7 ページ: 867-874
  • DOI: 10.1111/cas.12685
  • NAID: 120006389612
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] New animal models of metabolic syndrome-associated liver cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Koichi Tsuneyama
  • 学会等名: Kanazawa Univ. Chozen Project
  • 発表場所: 金沢大学角間キャンパス（石川県金沢市）
  • 年月日: 2016-02-12
  • 招待講演
• [学会発表] 異なるメカニズムに起因する新しい肝細胞癌発症モデル動物の開発と病態解析、及び治療法解明への応用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 常山幸一
  • 学会等名: 日本病理学会秋季特別総会
  • 発表場所: 金沢市文化ホール「石川県・金沢市」
  • 招待講演
• [学会発表] 新生児期ストレプトゾトシン投与４CS系マウスは通常食飼育によって持続高血糖なし に肝腫瘍を発症する (2016)
  • 著者名/発表者名: 常山幸一、小川博久、常松貴明、上原久典
  • 学会等名: 日本病理学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター「宮城県・仙台市」
• [学会発表] メタボリックシンドローム関連肝疾患に出現するautoimmune featuresの臨床病理学的特徴 (2016)
  • 著者名/発表者名: 常山幸一
  • 学会等名: 日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ幕張「千葉県・千葉市」
• [学会発表] Hyperinsulinemia, not hyperglycemia accelerates the progression of hepatocellular carcinoma in neonatal STZ induced mouse model (2015)
  • 著者名/発表者名: Ryosuke Bessho, Masahiro Miki, Hayato Baba, Koichi Tsuneyama
  • 学会等名: American Association for the study of Liver Diseases, Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco (USA)
  • 年月日: 2015-11-13
  • 国際学会
• [学会発表] Mass spectrometric imaging of mouse livers using functional γ-Fe2O3 nanoparticles (2015)
  • 著者名/発表者名: Morimoto S, Ishikawa T, Hyodo K, Yamazaki T, Taira S, Tsuneyama K, ichiyanagi Y.
  • 学会等名: Atomic Level Characterizations'2015
  • 発表場所: Kunibiki Messe, Matsue, Shimane, JAPAN
  • 年月日: 2015-10-25
  • 国際学会
• [学会発表] メタボリックシンドローム関連肝疾患モデル動物の開発と応用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 常山幸一
  • 学会等名: 徳島医学会総会
  • 発表場所: 徳島大学医学部（徳島県徳島市）
  • 年月日: 2015-08-02
  • 招待講演
• [学会発表] Nano-PALDI MSイメージングを用いた 経皮吸収の薬物動態解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山口菜月、菊池健太郎、常山幸一、森本翔大、一柳優子、片野肇、平修
  • 学会等名: 第８１回北陸質量分析談話会
  • 発表場所: 福井県立大学（福井県吉田郡永平寺町）
  • 年月日: 2015-06-06
• [学会発表] 機能化した磁性ナノ微粒子を用いたマウス肝臓質量分析イメージング (2015)
  • 著者名/発表者名: 森本翔大、兵藤公美典、山崎貴大、石川智也、平修、常山幸一、一柳優子
  • 学会等名: ナノ学会第13回大会
  • 発表場所: 東北大学片平キャンパス／片平さくらホール(宮城県仙台市）
  • 年月日: 2015-05-11