インフルエンザウイルスHAを標的とした特殊環状ペプチドの発症阻害機序の解明

• 研究課題/領域番号: 15K15146
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: ウイルス学
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 小原 道法 公益財団法人東京都医学総合研究所, ゲノム医科学研究分野, 特任研究員 (10250218)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2015年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 特殊環状ペプチド / 治療 / インフルエンザ / 高病原性鳥インフルエンザ / 病態抑制機序 / 高病原性トリインフルエンザウイルス / ウイルス / 感染症 / 微生物 / 免疫学

研究成果の概要

ウイルス粒子表面に多数存在するヘマグルチニン(HA)を標的とした特殊環状ペプチド(inhibitor of HA: iHA)の開発を進め、H1N1、H5N1の増殖を阻害する特殊環状ペプチドiHA-100を取得している。H5N1の動物感染モデルを用いてiHA-100の治療効果を検討し、発症後の投与においても有意な治療効果を確認した。iHA-100投与カニクイザルの肺では炎症性サイトカイン(IFN-ganma, IL-6)およびケモカインの量が有意に減少しており、iHA-100投与により炎症が抑制されていることが示された。iHA-100の病態抑制機序について解析を進めていく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Selective inhibitor of Wnt/β-catenin/CBP signaling ameliorates hepatitis C virus-induced liver fibrosis in mouse model (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuko Tokunaga, Yosuke Osawa, Takahiro Ohtsuki, Yukiko Hayashi, Kenzaburo Yamaji, Daisuke Yamane, Mitsuko Hara, Keisuke Munekata, Kyoko Tsukiyama-Kohara, Tsunekazu Hishima, Soichi Kojima, Kiminori Kimura, and *Michinori Kohara
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 325-325
  • DOI: 10.1038/s41598-017-00282-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Efficacy of recombinant measles virus expressing highly pathogenic avian influenza virus (HPAIV) antigen against HPAIV infection in monkeys (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujiyuki Tomoko、Horie Ryo、Yoneda Misako、Kuraishi Takeshi、Yasui Fumihiko、Kwon Hyun-jeong、Munekata Keisuke、Ikeda Fusako、Hoshi Miho、Kiso Yuri、Omi Mio、Sato Hiroki、Kida Hiroshi、Hattori Shosaku、Kohara Michinori、Kai Chieko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 12017-12017
  • DOI: 10.1038/s41598-017-08326-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Safety, Tolerability, and Preliminary Efficacy of the Anti-Fibrotic Small Molecule PRI-724, a CBP/β-Catenin Inhibitor, in Patients with Hepatitis C Virus-related Cirrhosis: A Single-Center, Open-Label, Dose Escalation Phase 1 Trial. (2017)
  • 著者名/発表者名: 2.Kimura K, Ikoma A, Shibakawa M, Shimoda S, Harada K, Saio M, Imamura J, Osawa Y, Kimura M, Nishikawa K, Okusaka T, Morita S, Inoue K, Kanto T, Todaka K, Nakanishi Y, Kohara M, Mizokami M.
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 23 ページ: 79-87
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2017.08.016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Susceptibility and initial immune response of Tupaia belangeri cells to dengue virus infection (2017)
  • 著者名/発表者名: Kayesh MEH, Kitab B, Sanada T, Hayasaka D, Morita K, Kohara M, *Tsukiyama-Kohara K.
  • 雑誌名: Infect Genet Evol. 巻: 51 ページ: 203-210
  • DOI: 10.1016/j.meegid.2017.04.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Immature Core protein of hepatitis C virus induces an unfolded protein response through inhibition of ERAD-L in a yeast model system (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi S, Sato N, Kikuchi J, Kakinuma H, Okawa J, Masuyama Y, Iwasa S, Irokawa H, Hwang GW, Naganuma A, Kohara M, *Kuge S.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 22 号: 2 ページ: 160-173
  • DOI: 10.1111/gtc.12464
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transmission of HBV-DNA mediated by ceramide-triggered extracellular vesicles (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Sanada, Yuichi Hirata, Yutaka Naito, Naoki Yamamoto, Yoshiaki Kikkawa, Yuji Ishida, Chihiro Yamasaki, Chise Tateno, Takahiro Ochiya, and *Michinori Kohara
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology 巻: 3 号: 2 ページ: 272-283
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2016.10.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Sensitization with vaccinia virus harboring hemagglutinin recovers the immune potential against highly pathogenic H5N1 influenza virus in non-human primates (2016)
  • 著者名/発表者名: Fumihiko Yasui, Yasushi Itoh, Ai Ikejiri, Masahiro Kitabatake, Nobuo Sakaguchi, Keisuke Munekata, Shintaro Shichinohe, Yukiko Hayashi, Hirohito Ishigaki, Misako Nakayama, Yoshihiro Sakoda, Hiroshi Kida, Kazumasa Ogasawara, *Michinori Kohara
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 37915-37915
  • DOI: 10.1038/srep37915
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Enhancement of anti-STLV-1/HTLV-1 immune responses through multimodal effects of anti-CCR4 antibody. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugata K, Yasunaga JI, Miura M, Akari H, Utsunomiya A, Nosaka K, Watanabe Y, Suzushima H, Koh KR, Nakagawa M, Kohara M, Matsuoka M.
  • 雑誌名: Scientific report 巻: 6 号: 1 ページ: 27150-27150
  • DOI: 10.1038/srep27150
  • NAID: 120005825906
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Property of hepatitis B virus replication in Tupaia belangeri hepatocytes (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Sanada, Kyoko Tsukiyama-Kohara, Naoki Yamamoto, Sayeh Ezzikouri, Soumaya Benjelloun, Shuko Murakami, Yasuhito Tanaka, Chise Tateno, and Michinori Kohara
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 469 号: 2 ページ: 229-235
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.11.121
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Serum DHCR24 Auto-antibody as a new Biomarker for Progression of Hepatitis C. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ezzikouri S, Kimura K, Sunagozaka H, Kaneko S, Inoue K, Nishimura T, Hishima T, Kohara M, Tsukiyama-Kohara K.
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: Apr 13;2(6) 号: 6 ページ: 604-12
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2015.04.007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Multifunctional Envelope-type Nano Device Containing A pH-sensitive Cationic Lipid for Efficient Delivery of Short Interfering RNA to Hepatocytes in Vivo (2015)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Sato, Hideyoshi Harashima and Michinori Kohara
  • 雑誌名: Methods in Molecular Biology 巻: 7 ページ: 71-78
• [雑誌論文] M2 macrophages play critical roles in progression of inflammatory liver disease in hepatitis C virus transgenic mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: 1.Ohtsuki T, Kimura K, Tokunaga Y, Tsukiyama-Kohara K, Tateno C, Hayashi Y, Hishima T, Kohara M
  • 雑誌名: J Virol 巻: Oct 14;90(1) 号: 1 ページ: 300-7
  • DOI: 10.1128/jvi.02293-15
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 弱毒化ワクシニアウイルスDIs株を母体とした組換えH5亜型HAインフルエンザワクチンによる発症防御機序の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 安井文彦、宗片圭佑、本田智子、伊藤靖、迫田義博、喜田宏、阪口薫雄、小笠原一誠、小原道法
  • 学会等名: 第21回日本ワクチン学会
• [学会発表] Elucidation of mechanism undergoing elimination of HPAI H5N1 virus in mice vaccinated with recombinant H5 vaccine based on vaccinia virus vector (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasui F., Munekata K., Honda T., Itoh Y., Sakoda Y., Kida H., Sakaguchi N., Ogasawara K., Kohara M.
  • 学会等名: 2017 International Society for Vaccines (ISV) Annual Congress
  • 国際学会
• [学会発表] H5N1高病原性鳥インフルエンザウイルスのシアル酸非依存的な細胞侵入経路の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 梶原直樹、野村奈美子、宇梶麻紗子、貞任大地、山本直樹、小原道法、安井文彦、迫田義博、喜田宏、芝崎太
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会
• [学会発表] インフルエンザウイルス感染阻害活性を示すヘマグルチニン結合性特殊環状ペプチド (2016)
  • 著者名/発表者名: 斉藤 誠、安井文彦、棟方 翼、飛田良美、小澤 真、小原恭子、伊藤利紗、菅 裕明、窪田規一、小原道法
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 （神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] ワクチニアウイルスDls株を母体としたインフルエンザHA組換えワクチンのカニクイザルでの八章防御効果の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宗片圭祐、安井文彦、伊藤 靖、石井孝司、喜田 宏、小笠原一誠、小原道法
  • 学会等名: 第20回日本ワクチン学会学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2016-10-22
• [学会発表] Prevention effect of H5N1 HPAI and H1N1 pdm2009 influenza vaccine based on highly attenuated vaccinia virus vector in cynomolgus monkeys (2016)
  • 著者名/発表者名: Munekata K., Yasui F., Itoh Y., Ishii K., Sakoda Y., Kida H., Ogasawara K., Kohara M.
  • 学会等名: 10th Vaccine Congress
  • 発表場所: Amsterdam, the Netherlands
  • 年月日: 2016-09-04
  • 国際学会
• [学会発表] Efficacy of recombinant measles virus expressing highly pathogenic avian influenza virus antigen in non-human primate model (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Fujiyuki, Ryo Horie, Misako Yoneda, Takeshi Kuraishi, Fumihiko Yasui, Hyun-jeong Kwon, Fusako Ikeda, Keisuke Munekata, Miho Ishii, Yuri Kiso, Mio Omi, Hiroki Sato, Hiroshi Kida, Shosaku Hattori, Michinori Kohara, Chieko Kai
  • 学会等名: 第63回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県・福岡市）
  • 年月日: 2015-11-22
• [学会発表] Highly pathogenic avian influenza A H5N1 virus causes severe symptoms due to insufficient interaction of dendritic cells with T cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Ai Ikejiri, Fumihiko Yasui, Yasushi Itoh, Masahiro Kitabatake, Nobuo Sakaguchi, Kazumasa Ogasawara, Michinori Kohara
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道・札幌）
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] H5N1高病原性鳥インフルエンザウイルス感染に対する液性免疫低応答機序とインフルエンザ組換え生ワクチン接種による応答性の回復 (2015)
  • 著者名/発表者名: 尻 藍、安井文彦、伊藤 靖、宗方圭祐、阪口薫雄、迫田義博、喜田 宏、小笠原一誠、小原道法
  • 学会等名: 第19回ワクチン学会
  • 発表場所: 名鉄犬山ホテル（愛知県犬山市）
  • 年月日: 2015-11-14
• [学会発表] Highly pathogenic avian influenza virus (H5N1) causes severe symptoms due to insufficient induction of humoral immune responses (2015)
  • 著者名/発表者名: Ai Ikejiri, Fumihiko Yasui, Nobuo Sakaguchi, Kazumasa Ogasawara, Michinori Kohara
  • 学会等名: 4th European Congress of Immunology
  • 発表場所: Vienna (Austria)
  • 年月日: 2015-09-06
  • 国際学会
• [備考] インフルエンザ及びB型・C型肝炎ウイルス感染症の予防と治療プロジェクト
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/project/detail/infectious.html
• [備考] 東京都医学総合研究所
  • URL: http://www.igakuken.or.jp