腫瘍関連マクロファージの標的化による効率的表現型転換を基盤とした革新的癌免疫療法

• 研究課題/領域番号: 15K15185
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 丸山 徹 熊本大学, 薬学部, 教授 (90423657)
• 研究分担者: 異島 優 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学系), 准教授 (00457590) ; 渡邊 博志 熊本大学, 薬学部, 准教授 (70398220)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2016年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: ドラッグデリバリーシステム / ドラックデリバリー / ドラッグデリバリー

研究成果の概要

増殖/再発/転移といった難治性癌に対する新規治療法戦略として、腫瘍関連マクロファージ(TAM)が注目され、TAM を M1 様細胞へ表現型転換する悪性化微小環境の改善と、M1 様細胞による癌細胞死を誘導する”TAM の re-education”療法が有望視されている。本研究では、TAM表面に高発現するCD206を選択的に認識する組換え型アルブミンをTAM標的化担体として開発し、これにアルブミン工学を駆使して M1 誘導剤を付加した結合体を創製した。本結合体は優れたTAM認識能を保持しており、担癌マウスの腫瘍組織におけるM1様TAMの効率的な増加を介して抗腫瘍効果を発揮した。

研究成果

• [雑誌論文] The down-regulation of ABCG2, a urate exporter, by parathyroid hormone enhances urate accumulation in secondary hyperparathyroidism (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto R, Watanabe H, Ikegami K, Enoki Y, Imafuku T, Sakaguchi Y, Murata M, Nishida K, Miyamura S, Ishima Y, Tanaka M, Matsushita K, Komaba H, Fukagawa M, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: 91 ページ: 658-670
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Human serum albumin hydropersulfide is a potent reactive oxygen species scavenger in oxidative stress conditions such as chronic kidney disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Shibata A, Ishima Y, Ikeda M, Sato H, Imafuku T, Chuang VTG, Ouchi Y, Abe T, Watanabe H, Ishida T, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Comm 巻: 479 ページ: 578-583
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Carbon monoxide-bound hemoglobin-vesicles ameliorates multi-organ injuries induced by severe acute pancreatitis in mice via their anti-inflammatory and anti-oxidant properties (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagao S, Taguchi K, Sakai H, Yamasaki K, Watanabe H, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: Int J Nanomedicine 巻: 11 ページ: 5611-5620
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Evaluation of a new type of nano-sized carbon monoxide donor on treating mice with experimentally induced colitis (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagao S, Taguchi K, Miyazaki Y, Wakayama T, Chuang VT, Yamasaki K, Watanabe H, Sakai H, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: J Control Release 巻: 234 ページ: 49-58
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Indoxyl sulfate potentiates skeletal muscle atrophy by inducing the oxidative stress-mediated expression of myostatin and atrogin-1 (2016)
  • 著者名/発表者名: Enoki Y, Watanabe H, Arake R, Sugimoto R, Imafuku T, Tominaga Y, Ishima Y, Kotani S, Nakajima M, Tanaka M, Matsushita K, Fukagawa M, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 32084-32084
  • DOI: 10.1038/srep32084
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Influence of Molecular Structure on O2-Binding Properties and Blood Circulation of Hemoglobin‒Albumin Clusters (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamada K, Yokomaku K, Haruki R, Taguchi K, Nagao S, Maruyama T, Otagiri M, Komatsu T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 19 号: 2 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0149526
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Biological Responsiveness and Metabolic Performance of Liposome-Encapsulated Hemoglobin (Hemoglobin-Vesicles) in Apolipoprotein E-Deficient Mice after Massive Intravenous Injection (2015)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Nagao S, Yamasaki K, Sakai H, Seo H, Maruyama T, Otagiri M
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 巻: 38 ページ: 1606-16
  • NAID: 130005101572
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] S-Nitrosated human serum albumin dimer as novel nano EPR enhancer applied to macromolecular anti-tumor drugs such as micelles and liposomes (2015)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita R, Ishima Y, Ikeda M, Kragh-Hansen U, Fang J, Nakamura H, Chuang VTG, Tanaka R, Maeda H, Kodama A, Watanabe H, Maeda H, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: J Control Release 巻: 217 ページ: 1-9
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Pharmacokinetic Properties of Single and Repeated Injection of Liposomal Platelet Substitute in a Rat Model of Red Blood Cell Transfusion-Induced Dilutional Thrombocytopenia (2015)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto M, Taguchi K, Ogaki S, Watanabe H, Kinoshita M, Nishikawa K, Takeoka S, Ikeda Y, Handa M, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: 105 ページ: 3968-76
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Safety Evaluation of Hemoglobin-Albumin Cluster "HemoAct" as a Red Blood Cell Substitute. (2015)
  • 著者名/発表者名: Haruki R, Kimura T, Iwasaki H, Yamada K, Kamiyama I, Kohno M, Taguchi K, Nagao S, Maruyama T, Otagiri M, Komatsu T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 5 号: 1 ページ: 12778-12778
  • DOI: 10.1038/srep12778
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Renoprotective effect of long acting thioredoxin by modulating oxidative stress and macrophage migration inhibitory factor against rhabdomyolysis-associated acute kidney injury. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishida K, Watanabe H, Ogaki S, Kodama A, Tanaka R, Imafuku T, Ishima Y, Giam Chuang VT, Toyoda M, Kondoh M, Wu Q, Fukagawa M, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 5 号: 1 ページ: 14471-14471
  • DOI: 10.1038/srep14471
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of Repeated Injections of Adenosine Diphosphate-Encapsulated Liposomes Coated with a Fibrinogen γ-Chain Dodecapeptide Developed as a Synthetic Platelet Substitute on Accelerated Blood Clearance in a Healthy and an Anticancer Drug-Induced Thrombocytopenia Rat Model (2015)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Hashimoto M, Ogaki S, Watanabe H, Takeoka S, Ikeda Y, Handa M, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: 104 ページ: 3084-9
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cross-linked human serum albumin dimer has the potential for use as a plasma-retaining agent for the fatty acid-conjugated antidiabetic drugs (2015)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Chuang VT, Yamasaki K, Urata Y, Tanaka R, Anraku M, Seo H, Kawai K, Maruyama T, Komatsu T, Otagiri M
  • 雑誌名: J Pharm Pharmacol 巻: 67 ページ: 255-263
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Polythiol-containing, recombinant mannosylated-albumin is a superior CD68+/CD206+ Kupffer cell-targeted nano-antioxidant for the treatment of two acute hepatitis models (2015)
  • 著者名/発表者名: Maeda H, Hirata K, Watanabe H, Ishima Y, Chuang VTG, Taguchi K, Inatsu A, Kinoshita M, Tanaka M, Sasaki Y, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: J Pharm Exp Ther 巻: 352 ページ: 244-57
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Poly-S-nitrosated human albumin enhances the antitumor and antimetastasis effect of bevacizumab, partly by inhibiting autophagy via the generation of nitric oxide (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishima Y, Inoue A, Fang J, Kinoshita R, Ikeda M, Watanabe H, Maeda H, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 106 ページ: 194-200
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Long-acting albumin-thioredoxin fusion protein prevents AKI-associated acute lung injury (2016)
  • 著者名/発表者名: Kento Nishida, Hiroshi Watanabe, Masafumi Fukagawa and Toru Maruyama
  • 学会等名: Kidney Week-ASN 2016
  • 発表場所: USA：Chicago McCormick Place
  • 年月日: 2016-11-17
  • 国際学会
• [学会発表] Downregulation of ABCG2, a Urate Exporter, by Parathyroid Hormone Enhances Urate Accumulation in Secondary Hyperparathyroidism (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Watanabe, Ryusei Sugimoto, Motoko Tanaka, Hirotaka Komaba, Masafumi Fukagawa and Toru Maruyama
  • 学会等名: Kidney Week-ASN 2016
  • 発表場所: USA：Chicago McCormick Place
  • 年月日: 2016-11-17
  • 国際学会
• [学会発表] Molecular mechanism of uremic toxin induced-skeletal muscle atrophy in chronic kidney disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Watanabe, Yuki Enoki, Riho Arake, Motoko Tanaka, Kazutaka Matsushita, Masafumi Fukagawa and Toru Maruyama
  • 学会等名: The 2nd Asian Conference for Frailty and Sarcopenia
  • 発表場所: Japan, Nagoya
  • 年月日: 2016-11-04
  • 国際学会
• [学会発表] Therapeutic application of a new type of nano-sized carbon monoxide donor in colitis model mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Saori Nagao(D3), Kazuaki Taguchi, Hiromi Sakai, Masaki Otagiri, Toru Maruyama
  • 学会等名: 2016 Controlled Release Society Annual Meeting & Exposition
  • 発表場所: Washington State Convention Center,USA
  • 年月日: 2016-07-17
  • 国際学会
• [学会発表] S-Nitrosated human serum albumin dimer as a novel nano EPR enhancer applied to nanotechnology based anticancer drugs (2016)
  • 著者名/発表者名: Ryo Kinoshita , Yu Ishima, Mayumi Ikeda, Jun Fang, Hiroshi Maeda,Masaki Otagiri, Toru Maruyama
  • 学会等名: 2016 Controlled Release Society Annual Meeting & Exposition
  • 発表場所: Washington State Convention Center,USA
  • 年月日: 2016-07-17
  • 国際学会
• [学会発表] S-Nitrosated human serum albumin dimer as novel nano EPR enhancer applied to nano-anticancer drugs (2015)
  • 著者名/発表者名: Ryo Kinoshita, Yu Ishima, Mayumi Ikeda, Jun Fang, Hiroshi Maeda, Masaki Otagiri, Toru Maruyama
  • 学会等名: Asian Federation for Pharmaceutical Sciences 2015
  • 発表場所: Bangkok, Thailand
  • 年月日: 2015-11-25
  • 国際学会
• [学会発表] Anti-tumor effect of Poly-S-nitrosated Human Serum Albumin is enhanced by phosphodiesterase 5 inhibitors (2015)
  • 著者名/発表者名: Mayumi Ikeda, Yu Ishima, Ryo Kinoshita, Hiroshi Watanabe, Tsuyoshi Ikeda, Masaki Otagiri, Toru Maruyama
  • 学会等名: Asian Federation for Pharmaceutical Sciences 2015
  • 発表場所: Bangkok, Thailand
  • 年月日: 2015-11-25
  • 国際学会
• [学会発表] 新規ナノEPR増強剤である一酸化窒素付加アルブミンダイマーを用いた高分子抗癌剤治療の効率化 (2015)
  • 著者名/発表者名: 木下 遼、異島 優、池田 真由美、方 軍、前田 浩、渡邊 博志、 小田切 優樹、丸山 徹
  • 学会等名: 第22回日本血液代替物学会年次大会
  • 発表場所: 熊本：熊本大学薬学部
  • 年月日: 2015-10-22
• [学会発表] Poly-S-二トロソ化ヒト血清アルブミンのHIF-1alpha抑制効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 異島 優、井上 亜希、小田切 優樹、渡邊 博志、丸山 徹
  • 学会等名: 第31回 日本DDS学会学術集会
  • 発表場所: 東京：京王プラザホテル
  • 年月日: 2015-07-02
• [学会発表] 急性及び慢性肝炎モデルマウスにおけるCD68+/CD206+クッパ―細胞由来活性酸素種を標的としたナノ抗酸化アルブミンの治療効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 前田 仁志、一水 翔太、渡邊 博志、異島 優、小田切 優樹、丸山 徹
  • 学会等名: 第31回 日本DDS学会学術集
  • 発表場所: 東京：京王プラザホテル
  • 年月日: 2015-07-02