ゲノム編集と発生期APJリガンドを活用した新しい心不全治療法の探索

• 研究課題/領域番号: 15K15304
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 秋田大学
• 研究代表者: 久場 敬司 秋田大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10451915)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: ELABELA / Apelin / CRISPR/Cas9 / heart failure / ACE2 / FoxM1 / ゲノム編集 / Elabela / CRISPR

研究成果の概要

本研究では、APJリガンドELABELA (ELA)を含め発生期にかかわる新規遺伝子群に着目して、ゲノム編集を用いた遺伝子変異マウス作製系で心機能調節における役割、意義を検討した。心不全モデルを用いた解析から、ELAは心機能改善作用を持ち、Apelinとは異なる経路によりレニン―アンジオテンシン系を負に制御することが分かった。また、CRISPR/Cas9ゲノム編集により新規の遺伝子欠損マウスを作製し、心機能解析を行った。さらに、G0世代のゲノム編集変異マウスで心機能低下を認めた心不全候補遺伝子8個について、マウスを交配し、機能解析を続けたところ、5遺伝子が心機能制御因子であることが分かった。

研究成果

• [国際共同研究] Max Plank Insititute(ドイツ)
• [国際共同研究] Institute of Medical Biology, A*STAR(シンガポール)
• [国際共同研究] IMBA(オーストリア)
• [雑誌論文] ELABELA-APJ axis protects from pressure overload heart failure and angiotensin II-induced cardiac damage (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Sato C, Kadowaki A, Watanabe H, Ho L, Ishida J, Yamaguchi T, Kimura A, Fukamizu A, Penninger JM, Reversade B, Ito H, Imai Y, Kuba K
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: 113(7) 号: 7 ページ: 760-769
  • DOI: 10.1093/cvr/cvx061
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Vps34 regulates myofibril proteostasis to prevent hypertrophic cardiomyopathy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura H, Eguchi S, Sasaki J, Kuba K, Nakanishi H, Takasuga S, Yamazaki M, Goto A, Watanabe H, Itoh H, Imai Y, Suzuki A, Mizushima N, Sasaki T
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 2 号: 1 ページ: 89462-89478
  • DOI: 10.1172/jci.insight.89462
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Evaluation of Lecithinized Superoxide Dismutase for the Prevention of Acute Respiratory Distress Syndrome in Animal Models (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka KI, Tamura F, Sugizaki T, Kawahara M, Kuba K, Imai Y, Mizushima T
  • 雑誌名: Am J Respir Cell Mol Biol 巻: 56(2) 号: 2 ページ: 179-190
  • DOI: 10.1165/rcmb.2016-0158oc
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Interaction of CCR4-NOT with EBF1 regulates gene-specific transcription and mRNA stability in B lymphopoiesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yang CY, Ramamoorthy S, Boller S, Rosenbaum M, Rodriguez Gil A, Mittler G, Imai Y, Kuba K, Grosschedl R
  • 雑誌名: Genes Dev 巻: 30 ページ: 2310-2324
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Structure-activity relationship of cyclic pentapeptide malformins as fibrinolysis enhancers. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koizumi Y, Nagai K, Hasumi K, Kuba K, Sugiyama T
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett 巻: 26 号: 21 ページ: 5267-5271
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2016.09.045
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cationic nanoparticles directly bind angiotensin-converting enzyme 2 and induce acute lung injury in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sun Y, Kuba K, et al.
  • 雑誌名: Part Fibre Toxicol. 巻: 12 ページ: 4-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 心不全病態におけるRNA分解制御の新しい生理的意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 久場敬司
  • 学会等名: 日本薬理学会 シンポジウム
  • 発表場所: 長崎
  • 招待講演
• [学会発表] Dissecting the functional role of A Novel APJ ligand, ELABELA, in heart failure (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐藤輝紀、久場敬司
  • 学会等名: 日本薬理学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-03-09
• [学会発表] 心不全病態における新規APJリガンドELABELAの機能的意義の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐藤輝紀, 山口智和, 渡邊博之, 門脇歩美, 佐藤チトセ, 伊藤宏, 今井由美子, 久場敬司
  • 学会等名: 日本循環薬理学会
  • 発表場所: 松本
• [学会発表] 発生期Apelin受容体リガンドElabelaによる心機能調節とRAS系制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 久場敬司
  • 学会等名: 第２回血管生理学セミナー
  • 発表場所: 大阪
  • 招待講演
• [学会発表] CCR4-NOT complex controls adenine nucleotide metabolism and energy sensing in cardiac homeostasis (2016)
  • 著者名/発表者名: 久場敬司
  • 学会等名: 日本生化学会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] 心臓における新規Apelin受容体リガンドApelaの機能的意義の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 久場敬司
  • 学会等名: 生理学研究所 研究会 2015 「心臓・血管系の包括的な機能統合研究」
  • 発表場所: 岡崎
  • 年月日: 2015-10-29
• [学会発表] Signaling network to maintain cardiac homeostasis in failing hearts (2015)
  • 著者名/発表者名: 久場敬司
  • 学会等名: The 4th Hsien Wu and Ray Wu Symposia “Proteins, Genes and Diseases”
  • 発表場所: 北京
  • 年月日: 2015-08-10
  • 国際学会 / 招待講演