立体構造解析に基づくPDK4阻害剤の改良とその心不全治療応用

• 研究課題/領域番号: 15K15312
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 永井 良三 自治医科大学, 医学部, 学長 (60207975)
• 研究分担者: 横山 茂之 理化学研究所, 横山構造生物学研究室, 上席研究員 (00159229) ; 相澤 健一 自治医科大学, 医学部, 准教授 (70436484) ; 仲矢 丈雄 自治医科大学, 医学部, 講師 (80512277)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2015年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)
• キーワード: PDK4 / 心不全 / 癌 / 立体構造解析 / in silico解析

研究成果の概要

PDK4阻害薬を改良するには、その化合物がPDK4蛋白質にどのように結合するか、という情報をX線結晶構造解析という方法で得ることが重要である。無細胞蛋白質合成法を用いることにより、結晶化実験に適したPDK4蛋白質を大量に調製することに成功した。反応性官能基を持つ人工的なアミノ酸をPDK4蛋白質の指定した位置に導入し、クリックケミストリー法により化合物と共有結合させる新技術を開発した。さらに、心不全モデルマウスを用いて、2種類の新規PDK4阻害薬が心不全治療に有用なことを見い出した。