心筋直接リプログラミングを促進する化合物の同定

• 研究課題/領域番号: 15K15313
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 家田 真樹 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (70296557)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 再生 / リプログラミング / 心筋

研究成果の概要

これまでの心筋リプログラミング効率は低く、また血清入りの培養液を使用するため安全面の課題があった。そこで本研究では無血清培養下で拍動心筋の誘導を促進する化合物を同定し、安全かつ効率の良い心筋直接リプログラミング法を確立することを目的とした。研究の結果、マウス線維芽細胞から心筋誘導遺伝子を導入後、FGF2/FGF10/VEGFを添加した無血清培地で培養をすると、通常の血清培地と比較して約４０倍心筋誘導が改善した。またFGF2/FGF10/VEGF 添加により、2つの転写制御因子（Mef2c、Tbx5）のみで心筋誘導することが可能になった。

研究成果

• [雑誌論文] Direct In Vivo Reprogramming with Sendai Virus Vectors Improves Cardiac Function after Myocardial Infarction. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto K, Akiyama M, Tamura F, Isomi M, Yamakawa H, Sadahiro T, Muraoka N, Kojima H, Haginiwa S, Kurotsu S, Tani H, Wang L, Qian L, Inoue M, Ide Y, Kurokawa J, Yamamoto T, Seki T, Aeba R, Yamagishi H, Fukuda K, Ieda M.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell. 巻: 4 号: 1 ページ: 91-103
  • DOI: 10.1016/j.stem.2017.11.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Distinct expression patterns of Flk1 and Flt1 in the coronary vascular system during development and after myocardial infarction (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurotsu Shota、Osakabe Rina、Isomi Mari、Tamura Fumiya、Sadahiro Taketaro、Muraoka Naoto、Kojima Hidenori、Haginiwa Sho、Tani Hidenori、Nara Kaori、Kubota Yoshiaki、Ema Masatsugu、Fukuda Keiichi、Suzuki Takeshi、Ieda Masaki
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 495 号: 1 ページ: 884-891
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.11.094
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Single-Construct Polycistronic Doxycycline-Inducible Vectors Improve Direct Cardiac Reprogramming and Can Be Used to Identify the Critical Timing of Transgene Expression. (2017)
  • 著者名/発表者名: Umei TC, Yamakawa H, Muraoka N, Sadahiro T, Isomi M, Haginiwa S, Kojima H, Kurotsu S, Tamura F, Osakabe R, Tani H, Nara K, Miyoshi H, Fukuda K, Ieda M.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 18 号: 8 ページ: 1805-1805
  • DOI: 10.3390/ijms18081805
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Placental labyrinth formation in mice requires endothelial FLRT2/UNC5B signaling (2017)
  • 著者名/発表者名: Tai-Nagara Ikue、Yoshikawa Yusuke、Numata Naoko、Ando Tomofumi、Okabe Keisuke、Sugiura Yuki、Ieda Masaki、Takakura Nobuyuki、Nakagawa Osamu、Zhou Bin、Okabayashi Koji、Suematsu Makoto、Kitagawa Yuko、Bastmeyer Martin、Sato Kohji、Klein R?diger、Navankasattusas Sutip、Li Dean Y.、Yamagishi Satoru、Kubota Yoshiaki
  • 雑誌名: Development 巻: 144 ページ: 2392-2401
  • DOI: 10.1242/dev.149757
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Direct Reprogramming, Epigenetics, and Cardiac Regeneration (2017)
  • 著者名/発表者名: Kurotsu Shota、Suzuki Takeshi、Ieda Masaki
  • 雑誌名: J Card Fail. 巻: 23 号: 7 ページ: 552-557
  • DOI: 10.1016/j.cardfail.2017.05.009
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Discovery and progress of direct cardiac reprogramming. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kojima H, Ieda M
  • 雑誌名: Cell Mol Life Sci. 巻: 1 号: 12 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1007/s00018-017-2466-4
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The histone 3 lysine 9 methyltransferase inhibitor chaetocin improves prognosis in a rat model of high salt diet-induced heart failure (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono T, Kamimura N, Matsuhashi T, Nagai T, Nishiyama T, Endo J, Hishiki T, Nakanishi T, Shimizu N, Tanaka H, Ohta S, Suematsu M, Ieda M, Sano M, Fukuda K, Kaneda R
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 39752-39752
  • DOI: 10.1038/srep39752
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Heart Development, Diseases, and Regeneration – New Approaches From Innervation, Fibroblasts, and Reprogramming – (2016)
  • 著者名/発表者名: Ieda M
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 80 号: 10 ページ: 2081-2088
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-16-0815
  • NAID: 130005419072
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effective Cibenzoline Treatment in a Patient With Midventricular Obstruction After Transcatheter Aortic Valve Implantation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Isobe S, Ieda M, Kohno T, Nishiyama T, Maekawa Y, Tsuruta H, Murata M, Yashima F, Yanagisawa R, Tanaka M, Inami S, Nasuno T, Haruyama A, Sano M, Hayashida K, Fukuda K.
  • 雑誌名: Circ Heart Fail 巻: 9 号: 1
  • DOI: 10.1161/circheartfailure.115.002629
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Neural crest-derived resident cardiac cells contribute to the restoration of adrenergic function of transplanted heart in rodent. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tamura Y, Sano M, Nakamura H, Ito K, Sato Y, Shinmura K, Ieda M, Fujita J, Kurosawa H, Ogawa S, Nakano S, Matsuzaki M, Fukuda K.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res. 巻: 109 号: 3 ページ: 350-357
  • DOI: 10.1093/cvr/cvv267
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Strategies for heart regeneration: approaches ranging from induced pluripotent stem cells to direct cardiac reprogramming. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamakawa H, Ieda M.
  • 雑誌名: Int Heart J 巻: 56 号: 6 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2015.10.019
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Direct Cardiac Reprogramming: Progress and Challenges in Basic Biology and Clinical Applications. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sadahiro T, Yamanaka S, Ieda M.
  • 雑誌名: Circ Res. 巻: 116 号: 8 ページ: 1378-1391
  • DOI: 10.1161/circresaha.116.305374
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Direct Cardiac Reprogramming, Regeneration, and Heart Failure (2018)
  • 著者名/発表者名: 家田真樹
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会
  • 招待講演
• [学会発表] 心筋リプログラミングによる心筋再生と抗線維化治療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 家田真樹
  • 学会等名: 第１８回KAMOGAWA Cardiovascular Conference
  • 招待講演
• [学会発表] 心筋リプログラミングによる心臓再生と心不全治療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 家田真樹
  • 学会等名: 第21回日本心不全学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Cardiac Reprogramming and Heart Regeneration via Mechano-Transduction (2017)
  • 著者名/発表者名: Masaki Ieda
  • 学会等名: 3rd International symposium on mechanobiology
  • 招待講演
• [学会発表] Direct Cardiac Reprogramming, Cell Fate Decision, and Heart Regeneration (2017)
  • 著者名/発表者名: Masaki Ieda
  • 学会等名: The 27th Hot Spring Harbor International Symposium
  • 招待講演
• [学会発表] Induced Pluripotent Stem Cells and Direct Cardiac Reprogramming; Solving Barriers for a Powerful Future: The 2016 New Experimental and Clinical Information (2016)
  • 著者名/発表者名: Masaki Ieda
  • 学会等名: American College of Cardiology: New York Cardiovascular Symposium
  • 発表場所: New York, USA
  • 年月日: 2016-12-09
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Molecular Mechanisms of Cardiac Reprogramming (2016)
  • 著者名/発表者名: Masaki Ieda
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2016
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 2016-11-12
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Making New Cardiomyocytes by Direct Reprogramming (2016)
  • 著者名/発表者名: Masaki Ieda
  • 学会等名: The 5th Gwangju-Boston Joint Cardiology Symposium
  • 発表場所: Gwangju, South Korea
  • 年月日: 2016-05-20
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Direct cardiac reprogramming and cell fate decision (2016)
  • 著者名/発表者名: Masaki Ieda
  • 学会等名: Cardiovascular Development and Regeneration Symposium
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2016-05-13
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Converting fibroblasts into cardiomyocytes (2016)
  • 著者名/発表者名: Masaki Ieda
  • 学会等名: 2016 ISHR World Congress Symposium
  • 発表場所: Buenos Aires, Argentina
  • 年月日: 2016-04-18
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ダイレクトリプログラミングによる心筋再生 (2016)
  • 著者名/発表者名: 家田真樹
  • 学会等名: 第15回日本再生医療学会シンポジウム
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府・大阪市）
  • 年月日: 2016-03-17
  • 招待講演
• [学会発表] 心筋直接リプログラミング制御因子の同定と応用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 家田真樹
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] Direct Cardiac Reprogramming for Heart Repair (2015)
  • 著者名/発表者名: Masaki Ieda
  • 学会等名: 9th International Cell Therapy Conference
  • 発表場所: Seoul, South Korea
  • 年月日: 2015-10-23
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Reprogramming of Cardiac fibroblasts (2015)
  • 著者名/発表者名: Masaki Ieda
  • 学会等名: American Heart Association Basic Cardiovascular Sciences 2015
  • 発表場所: New Orleans, LA, USA.
  • 年月日: 2015-07-13
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 心筋直接リプログラミングによる心不全治療 (2015)
  • 著者名/発表者名: 家田真樹
  • 学会等名: 第７９回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府・大阪市）
  • 年月日: 2015-04-24
  • 招待講演
• [図書] メカニカルに注目した新しい心臓再生医療の可能性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 村岡直人、家田真樹
  • 出版者: 医薬ジャーナル
• [図書] 心臓の発生・再生・創生 (2017)
  • 著者名/発表者名: 谷英典、家田真樹
  • 出版者: 生体の科学
• [図書] レジデント (2017)
  • 著者名/発表者名: 家田真樹
  • 出版者: 医学出版
• [図書] 創薬・治療のターゲットとしての細胞分化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 刑部里奈、鈴木岳之、家田真樹
  • 出版者: 日薬理誌
• [図書] 最新冠動脈疾患学（下巻） (2016)
  • 著者名/発表者名: 九石優樹、家田真樹
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] 循環器専門医 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田村文弥、家田真樹
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 心臓 (2016)
  • 著者名/発表者名: 家田真樹
  • 総ページ数: 333
  • 出版者: 日本医学出版
• [図書] 心臓 (2016)
  • 著者名/発表者名: 貞廣威太郎、家田真樹
  • 出版者: 日本医学出版
• [図書] Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｌｃｉｕｍ (2016)
  • 著者名/発表者名: 黒津祥太、家田真樹
  • 出版者: 医薬ジャーナル
• [図書] A diversity of emerging physiological and pathological activities (2015)
  • 著者名/発表者名: Masaki Ieda
  • 出版者: Springer
• [図書] 心筋直接リプログラミングによる新しい心臓再生法の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 家田真樹
  • 出版者: 最新医学
• [図書] ダイレクトリプログラミング 線維芽細胞から心筋細胞 (2015)
  • 著者名/発表者名: 家田真樹
  • 出版者: 秀潤社
• [図書] iCM細胞の樹立と臨床応用への展望 (2015)
  • 著者名/発表者名: 家田真樹
  • 出版者: Heart View
• [図書] iPS細胞と心筋直接リプログラミングによる心臓再生医療 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村岡直人、家田真樹
  • 出版者: Heart View
• [産業財産権] 心筋様細胞の作製方法及びそれに用いる心筋様細胞の作製用組成物 (2015)
  • 発明者名: 井上 誠、弘中 孝史、宮本和享、家田真樹
  • 権利者名: 井上 誠、弘中 孝史、宮本和享、家田真樹
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2015-09-30
  • 外国