肺胞蛋白症の発症機序を説明する数学モデルの構築とその検証

• 研究課題/領域番号: 15K15321
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 中田 光 新潟大学, 医歯学総合病院, 教授 (80207802)
• 研究分担者: 田澤 立之 新潟大学, 医歯学総合病院, 准教授 (70301041) ; 北村 信隆 新潟大学, 医歯学総合病院, 特任教授 (90224972) ; 井上 義一 独立行政法人国立病院機構(近畿中央胸部疾患センター臨床研究センター), 臨床研究センター, 臨床研究センター長 (90240895)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2017年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 自己免疫性肺胞蛋白症 / 抗GM-CSF自己抗体 / 内因性GM-CSF / 免疫複合体 / 全肺洗浄法 / 肺胞蛋白症 / 分子細胞呼吸器学

研究成果の概要

肺胞中の抗GM-CSF自己抗体濃度は、全肺洗浄法排液中で1000分の1程度に低下するが、Ⅱ型上皮細胞によるGM-CSF産生は低下しないため、未熟肺胞マクロファージの成熟が進み、血中より流入してくるGM-CSF自己抗体を吸収分解する。一方では、吸収されずに残った自己抗体は、GM-CSFと複合体を形成する。これらの反応を示す式をもとめた。ここで注目したのは、肺が産生するGM-CSF量や、GM-CSF1分子に結合する自己抗体分子数などの初期条件により、シミュレーションが異なることがわかった。

研究成果

• [雑誌論文] Peripheral alveolar nitric oxide concentration reflects alveolar inflammation in autoimmune pulmonary alveolar proteinosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirano T, Ohkouchi S, Tode N, Kobayashi M, Ono M, Satoh T, Mitsuishi Y, Watanabe A, Tabata M, Irokawa T, Ogawa H, Sugiura H, Kikuchi T, Akasaka K, Tazawa R, Inoue Y, Nakata K, Kurosawa H, Ichinose M.
  • 雑誌名: ERJ open research 巻: 4 号: 1 ページ: 00071-2017
  • DOI: 10.1183/23120541.00071-2017
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Heterozygous Mutations in OAS1 Cause Infantile-Onset Pulmonary Alveolar Proteinosis with Hypogammaglobulinemia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Cho K, Yamada M, Agematsu K, Kanegane H, Miyake N, Ueki M, Akimoto T, Kobayashi N, Ikemoto S, Tanino M, Fujita A, Hayasaka I, Miyamoto S, Tanaka-Kubota M, Nakata K, Shiina M, Ogata K, Minakami H, Matsumoto N, Ariga T.
  • 雑誌名: Am J Hum Genet 巻: 102 号: 3 ページ: 480-486
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2018.01.019
  • NAID: 120006502505
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic basis for childhood interstitial lung disease among Japanese infants and children. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayasaka I, Cho K, Akimoto T, Ikeda M, Uzuki Y, Yamada M, Nakata K, Furuta I, Ariga T, Minakami H.
  • 雑誌名: Pediatr Res. 巻: 83(2) 号: 2 ページ: 477-483
  • DOI: 10.1038/pr.2017.217
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Semiquantitative Computed Tomographic Grading System for Evaluating Therapeutic Response in Pulmonary Alveolar Proteinosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Tokura Sayoko、Akira Masanori、Okuma Tomohisa、Tazawa Ryushi、Arai Toru、Sugimoto Chikatoshi、Matsumuro Akiko、Hirose Masaki et al.
  • 雑誌名: Annals of the American Thoracic Society 巻: 14 号: 9 ページ: 1403-1411
  • DOI: 10.1513/annalsats.201607-574oc
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sequential GM-CSF Inhalation after Whole Lung Lavage for Pulmonary Alveolar Proteinosis: A Report of Five Intractable Cases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohkouchi S, Akasaka K, Ichiwata T, Hisata S, Iijima H, Takada T, Tsukada H, Nakayama H, Machiya JI, Irokawa T, Ogawa H, Shibata Y, Ichinose M, Ebina M, Nukiwa T, Kurosawa H, Nakata K, Tazawa R
  • 雑誌名: Ann Am Thorac Soc. 巻: 72 号: 8 ページ: 1074-1083
  • DOI: 10.1513/annalsats.201611-892bc
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elderly-onset hereditary pulmonary alveolar proteinosis and its cytokine profile. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Nakagome K, Ohta H, Akasaka K, Uchida Y, Hashimoto A, Shiono A, Takada T, Nagata M, Tohyama J, Hagiwara K, Kanazawa M, Nakata K, Tazawa R.
  • 雑誌名: BMC Pulmonary Medicine. 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 40-40
  • DOI: 10.1186/s12890-017-0382-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sequential GM-CSF inhalation after whole lung lavage for pulmonary alveolar proteinosis: a report of five intractable cases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohkouchi S, Akasaka K, Ichiwata T, Hisata S, Iijima H, Takada T, Tsukada H, Nakayama H, Machiya J, Irokawa T, Ogawa H, Shibata Y, Ichinose M, Ebina M, Nukiwa T, Kurosawa H, Nakata K, Tazawa R.
  • 雑誌名: Annals of American Thoracic Society. 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pulmonary alveolar proteinosis and granulocyte/macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF) inhalation (2016)
  • 著者名/発表者名: Tazawa R, Nakata K
  • 雑誌名: Espert Opinion on Orphan Drugs 巻: 4 号: 1 ページ: 115-123
  • DOI: 10.1517/21678707.2016.1123150
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Two cases of autoimmune and secondary pulmonary alveolar proteinosis during immunosuppressive therapy in dermatomyositis with interstitial lung disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Imura Y, Yukawa N, Handa T, Nakashima R, Murakami K, Yoshifuji H, Ohmura K, Ishii H, Nakata K, Mimori T.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 11 号: 4 ページ: 1-6
  • DOI: 10.3109/14397595.2016.1153443
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Outcome of corticosteroid administration in autoimmune pulmonary alveolar proteinosis: a retrospective cohort study (2015)
  • 著者名/発表者名: Keiichi Akasaka, Takahiro Tanaka, Nobutaka Kitamura, Shinya Ohkouchi, Ryushi Tazawa, Toshinori Takada, Toshio Ichiwata, Etsuro Yamaguchi, Masaki Hirose, Toru Arai, Kentaro Nakano, Takahito Nei, Haruyuki Ishii, Tomohiro Handa, Yoshikazu Inoue and Koh Nakata
  • 雑誌名: BMC Pulmonary Medicine 巻: 15 号: 1 ページ: 88-88
  • DOI: 10.1186/s12890-015-0085-0
  • NAID: 120005758416
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Possible Involvement of Lung Cells Harboring an (2015)
  • 著者名/発表者名: Moriyama M, Yano T, Furukawa T, Takada T, Ushiki T, Masuko M, Takizawa J, Sone H, Tazawa R, Saijo Y, Ishii H, Nakata K.
  • 雑誌名: Ann Am Thorac Soc. 巻: 12 ページ: 1251-1253
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 自己免疫性肺胞蛋白症のGM-CSF吸入療法 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田澤立之, 鈴木雅, 大河内眞也, 朝川勝也, 巽浩一郎, 泉信有, 石井晴之, 山口悦郎, 半田知宏, 井上義一, 富井啓介, 江田良輔, 森本浩之輔, 三上礼子, 田中崇裕, 上田隆宏, 北村信隆, 中田光.
  • 学会等名: 第53回日本肺サーファクタント関連医学会
• [学会発表] The analysis of alveolar macrophage form in secondary pulmonary alveolar proteinosis complicated with myelodysplastic syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishii H, Tazawa R, Ishida M, Saraya T, Inoue Y,Oda M, Nakata K.
  • 学会等名: ERS2017
  • 国際学会
• [学会発表] Autoimmune pulmonary alveolar proteinosis complicated with infections: a nationwide surveillance study in Japan. (2017)
  • 著者名/発表者名: Arai T,Kitaichi M,Akira M, Nakata K, Yamaguchi E, Setoguchi Y, Ichiwata T, Ebina M,Cho K,Tazawa R,Ishii H,Uchida1 K,Kida H, Sugimoto C, Matsumuro A, Hirose M, Imai Y, Kasai T,Inoue Y.
  • 学会等名: ERS2017
  • 国際学会
• [学会発表] Comorbid interstitial lung diseases and collagen vascular diseases in pulmonary alveolar proteinosis: a nationwide surveillance in Japan. (2017)
  • 著者名/発表者名: Inoue Y, Arai T, Akira M, Nakata K, Yamaguchi E,Setoguchi Y,Ichiwata T,Ebina M,Cho K,Tazawa R,Ishii H,Uchida K,Kida H, C Sugimoto, A Matsumuro, M Hirose, Y Imai, T Kasai, M Kitaichi.
  • 学会等名: ERS2017
  • 国際学会
• [学会発表] 23.Cross-sectional and Longitudinal Measurement of Autoantibody Levels against GM-CSF is useful for predicting Clinical Courses of Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi E, Nishimura M, Takahashi A, Tanaka H, Yokoe N, Kosaka K, Yonezawa T, Kubo A.
  • 学会等名: ERS2017
  • 国際学会
• [学会発表] Chronic Inhalation of Recombinant Human Granulocyte/Macrophage Colony Stimulating Factor (GM-CSF) and GM-CSF Antibody in Nonhuman Primates. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tazawa R, Nakagaki K, Ito Y, Iizuka M, Hashimoto A, Nakano R, Tanaka T, Akasaka K, Takeuchi S, Nakata K.
  • 学会等名: ATS2017
  • 国際学会
• [学会発表] Change in Distribution of Pulmonary Blood During Whole Lung Lavage in Patients with Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis: A Simulation-Based Study (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuyuzaki H, Uchida K, Tamai Y, Akasaka K, Ichiwata T, Nakata K, Inoue Y, Yamada Y.
  • 学会等名: ATS2017
  • 国際学会
• [学会発表] Peripheral Alveolar Nitric Oxide Concentration Reflects Macrophage Inflammation of Auto-Immune Pulmonary Alveolar Proteinosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohkouchi S, Hirano T, Sugiura H, Tabata M, Ogawa H, Kurosawa H, Inoue Y, Tazawa R, Nakata K, Ichinose M.
  • 学会等名: ATS2017
  • 国際学会
• [学会発表] 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM‐CSF）慢性吸入動物での抗体中和能の推移 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田澤立之，中垣和英，伊藤祐子，橋本淳史，中野龍，田中崇裕，赤坂圭一，中田光．
  • 学会等名: 第57回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] GM-CSF吸入療法:前臨床試験 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田澤 立之
  • 学会等名: 第56回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府・京都市)
• [学会発表] カニクイザルでのGM-CSF反復吸入投与と抗体産生 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田澤 立之
  • 学会等名: 第56回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府・京都市)
• [学会発表] 自己免疫性肺胞蛋白症患者の血清中抗GM-CSF自己抗体の変化と予後の関係 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松室昭子, 広瀬雅樹, 新井徹, 杉本親寿, 審良正則, 井上義一
  • 学会等名: 第56回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府・京都市)
• [学会発表] Elderly-Onset Hereditary Pulmonary Alveolar Proteinosis and CSF2RA Mutation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ito M,Nakagome K,Ohta H,Akasaka K,Uchida Y,Hashimoto A,Shiono A,Takada T,Nagata M,Tohyama J,Hagiwara K,Kanazawa M,Nakata K,Tazawa R
  • 学会等名: American Thoracic Society International Conference2016
  • 発表場所: サンフランシスコ(アメリカ合衆国)
  • 国際学会
• [学会発表] Strategy for Development of New Drug against Intractable Rare Diseases (2016)
  • 著者名/発表者名: 中田 光
  • 学会等名: DIA日本年会
  • 発表場所: 東京ビッグサイト(東京都・江東区)
• [学会発表] Inhalation of Recombinant Human Granulocyte/Macrophage-Colony Stimulating Factor and Induction of the GM-CSF Antibody in Pulmonary Alveolar Proteinosis (2015)
  • 著者名/発表者名: R. Tazawa, K. Nakagaki, Y. Ito, A. Hashimoto, T. Tanaka, K. Akasaka, K. Nakata
  • 学会等名: American Thoracic Society International Conference
  • 発表場所: Colorado（U.S.A.）
  • 年月日: 2015-05-16
  • 国際学会
• [産業財産権] 酵母由来組換えヒトＧＭ－ＣＳＦに特異的に結合するモノクローナル抗体 (2016)
  • 発明者名: 中田光、中垣和英、田澤立之
  • 権利者名: 中田光、中垣和英、田澤立之
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-065437
  • 出願年月日: 2016-03-29