骨髄ニッチを最適化した異種移植アッセイによる新規がん幹細胞アッセイ系の確立

• 研究課題/領域番号: 15K15365
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 赤司 浩一 九州大学, 医学研究院, 教授 (80380385)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2015年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: がん幹細胞 / 異種移植アッセイ / 免疫不全マウス / マクロファージ / SIRPA / 骨髄ニッチ / ヒト疾患モデル / マクロファージ寛容 / 幹細胞アッセイシステム / 異種移植モデル

研究成果の概要

がん幹細胞研究には、がん幹細胞同定のためのアッセイ系の確立が必要である。これまでにＴ，Ｂ細胞を欠損した免疫不全マウスが開発され、異種移植を用いたがん幹細胞研究にも応用されてきたが、造血系腫瘍の一部や固形がんの生着効率が低く、がん幹細胞研究にはさらなる改良が必要であった。我々は、免疫不全マウスへのヒト細胞の生着には、リンパ球欠損に加えて、マクロファージ寛容が必要であることを見いだし、さらに骨髄微小環境をヒト細胞の正着に最適化したBRGhSKラインを樹立した。このマウスは、ヒト細胞の生着効率が著しく改善し、今後のがん幹細胞研究に有用である。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of unipotent megakaryocyte progenitors in human hematopoiesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: K. Miyawaki. Iwasaki, T. Jiromaru, H. Kusumoto, A. Yurino, T. Sugio, Y. Uehara, J. Odawara, S. Daitoku, Y. Kunisaki, Y. Mori, Y. Arinobu, H. Tsuzuki, Y. Kikushige, T. Iino, K. Kato, K. Takenaka, T. Miyamoto, T. Maeda, *K. Akashi
  • 雑誌名: Blood 巻: 印刷中 号: 25 ページ: 3332-3343
  • DOI: 10.1182/blood-2016-09-741611
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Notch1 expression is regulated at the post-transcriptional level by the 3′ untranslated region in hematopoietic stem cell development (2017)
  • 著者名/発表者名: Mizuno Shinichi、Iino Tadafumi、Ozawa Hidetoshi、Arinobu Yojiro、Chong Yong、Akashi Koichi
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 107 号: 3 ページ: 311-319
  • DOI: 10.1007/s12185-017-2358-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Persistent detection of alternatively spliced BCR-ABL variant results in a failure to achieve deep molecular response (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuda Junichiro、Miyamoto Toshihiro、Odawara Jun、Ohkawa Yasuyuki、Semba Yuichiro、Hayashi Masayasu、Miyamura Koichi、Tanimoto Mitsune、Yamamoto Kazuhito、Taniwaki Masafumi、Akashi Koichi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 108 号: 11 ページ: 2204-2212
  • DOI: 10.1111/cas.13353
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of a human clonogenic progenitor with strict monocyte differentiation potential: A counterpart of mouse cMoPs (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawamura S, Onai N, Miya F, Sato T, Tsunoda T, Kurabayashi K, Yotsumoto S, Kuroda S, Takenaka K, Akashi K, Ohteki T
  • 雑誌名: Immunity 巻: 46 号: 5 ページ: 835-848
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2017.04.019
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Clinical features and outcomes of patients with primary myelofibrosis in Japan: report of a 17-year nationwide survey by the Idiopathic Disorders of Hematopoietic Organs Research Committee of Japan. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takenaka K, Shimoda K, Uchida N, Shimomura T, Nagafuji K, Kondo T, Shibayama H, Mori T, Usuki K, Azuma T, Tsutsumi Y, Tanaka J, Dairaku H, Matsuo K, Ozawa K, Kurokawa M, Arai S, Akashi K.
  • 雑誌名: Int J Henatol 巻: 105 号: 1 ページ: 59-69
  • DOI: 10.1007/s12185-016-2102-3
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Functional interleukin-33 receptors are expressed in early progenitor stages of allergy-related granulocytes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuzuki H, Arinobu Y, Miyawaki K, Takaki A, Ota SI, Ota Y, Mitoma H, Akahoshi M, Mori Y, Iwasaki H, Niiro H, Tsukamoto H, and Akashi K.
  • 雑誌名: Immunology 巻: 150 号: 1 ページ: 64-73
  • DOI: 10.1111/imm.12667
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Calreticulin mutation does not contribute to disease progression in essential thrombocythemia by inhibiting phagocytosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: S. Daitoku, K. Takenaka, T. Yamauchi, A. Yurino, F. Jinnouchi, T. Nunomura, T. Eto, T. Kamimura, M. Higuchi, N. Harada, N. Saito, T. Miyamoto, H. Iwasaki, *K. Akashi
  • 雑誌名: Exp Hematol 巻: 44 号: 9 ページ: 817-825
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2016.05.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced Reconstitution of Human Erythropoiesis and Thrombopoiesis in an Immunodeficient Mouse Model with Kit(Wv) Mutations. (2016)
  • 著者名/発表者名: A. Yurino, K. Takenaka, T. Yamauchi, T. Nunomura, Y. Uehara, F. Jinnouchi, K. Miyawaki, Y. Kikushige, K. Kato, T. Miyamoto, H. Iwasaki, Y. Kunisaki, *K. Akashi
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 7 号: 3 ページ: 425-438
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2016.07.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Efficacy and safety analysis of chemotherapy for advanced colitis-associated colorectal cancer in Japan. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nio K, Higashi D, Kumagai H, Arita S, Shirakawa T, Nakashima K, Shibata Y, Esaki M, Manabe T, Nagai S, Ueki T, Nakano M, Ariyama H, Kusaba H, Hirahashi M, Oda Y, Esaki T, Mitsugi K, Futami K, Akashi K, Baba E.
  • 雑誌名: Anticancer Drugs 巻: 27 号: 5 ページ: 457-463
  • DOI: 10.1097/cad.0000000000000338
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced Dose of Salvage-line Regorafenib Monotherapy for Metastatic Colorectal Cancer in Japan. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirano G, Makiyama A, Makiyama C, Esaki T, Oda H, Uchino K, Komoda M, Tanaka R, Matsushita Y, Mitsugi K, Shibata Y, Kumagai H, Arita S, Ariyama H, Kusaba H, Akashi K, Baba E.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 35 ページ: 371-377
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical outcomes of a novel therapeutic vaccine with Tax peptide-pulsed dendritic cells for adult T-cell leukemia/lymphoma in a pilot study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Suehiro Y, Atsuhiko Hasegawa A, Tadafumi Iino T, Amane Sasada A, Nobukazu Watanabe N, Masao Matsuoka M, Ayako Takamori A, Ryuji Tanosaki R, Atae Utsunomiya A, Ilseung Choi I, Tetsuya Fukuda T, Osamu Miura O, Shigeo Takaishi S, Takanori Teshima T, Koichi Akashi K, Mari Kannagi M, Naokuni Uike N, Jun Okamura J
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: 169 号: 3 ページ: 356-367
  • DOI: 10.1111/bjh.13302
  • 査読あり
• [雑誌論文] A multinational, open-label, phase 2 study of ruxolitinib in Asian patients with myelofibrosis: Japanese subset analysis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Oritani K, Okamoto S, Tauchi T, Saito S, Ohishi K, Handa H, Takenaka K, Gopalakrishna P, Amagasaki T, Ito K, Akashi K.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 101 号: 3 ページ: 295-304
  • DOI: 10.1007/s12185-015-1746-8
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Factors prognostic of eligibility for allogeneic HCT among older patients with AML-CR1 and adverse- or intermediate-risk cytogenetics. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki S, Yoshimoto G, Ogawa R, Aoki K, Higuchi M, Harada N, Arima F, Kondo S, Matubara F, Takahashi T, Uike N, Miyamoto T, Okamura S, Akashi K.
  • 雑誌名: Ann Hematol 巻: 94 号: 7 ページ: 1159-1165
  • DOI: 10.1007/s00277-015-2338-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] α-Mannan induces Th17-mediated pulmonary graft-versus-host disease in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Uryu H, Hashimoto D, Kato K, Hayase E, Matsuoka S, Ogasawara R, Takahashi S, Maeda Y, Iwasaki H, Miyamoto T, Saijo S, Iwakura Y, Hill GR, Akashi K, Teshima T.:
  • 雑誌名: Blood 巻: 125 号: 19 ページ: 3014-23
  • DOI: 10.1182/blood-2014-12-615781
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reduced Tyk2 gene expression in β-cells due to natural mutation determines susceptibility to virus-induced diabetes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Izumi K, Mine K, Inoue Y, Teshima M, Ogawa S, Kai Y, Kurafuji T, Hirakawa K, Miyakawa D, Ikeda H, Inada A, Hara M, Yamada H, Akashi K, Niho Y, Ina K, Kobayashi T, Yoshikai Y, Anzai K, Yamashita T, Minagawa H, Fujimoto S, Kurisaki H, Shimoda K, Katsuta H, Nagafuchi S.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 6 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1038/ncomms7748
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HLA-Haploidentical Peripheral Blood Stem Cell Transplantation with Post-Transplant Cyclophosphamide after Busulfan-Containing Reduced-Intensity Conditioning. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sugita J, Kawashima N, Fujisaki T, Kakihana K, Ota S, Matsuo K, Miyamoto T, Akashi K, Taniguchi S, Harada M, Teshima T.
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 巻: 21 号: 9 ページ: 1646-1652
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2015.06.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased CD226 Expression on CD8+ T Cells Is Associated with Upregulated Cytokine Production and Endothelial Cell Injury in Patients with Systemic Sclerosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ayano M, Tsukamoto H, Kohno K, et al.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 195 号: 3 ページ: 892-900
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1403046
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Expression of programmed cell death ligand 1 is associated with poor overall survival in patients with diffuse large B-cell lymphoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kiyasu J, Miyoshi H, Hirata A, Arakawa F, Ichikawa A, Niino D, Sugita Y, Yufu Y, Choi I, Abe Y, Uike N, Nagafuji K, Okamura T, Akashi K, Takayanagi R, Shiratsuchi M, Ohshima K.
  • 雑誌名: Blood 巻: 126 号: 19 ページ: 2193-2201
  • DOI: 10.1182/blood-2015-02-629600
  • 査読あり
• [雑誌論文] A TIM-3/Gal-9 Autocrine Stimulatory Loop Drives Self-Renewal of Human Myeloid Leukemia Stem Cells and Leukemic Progression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kikushige Y, Miyamoto T, Yuda J, Jabbarzadeh-Tabrizi S, Shima T, Takayanagi S, Niiro H, Yurino A, Miyawaki K, Takenaka K, Iwasaki H, Akashi K
  • 雑誌名: Cell Stem Cell. 巻: 17 号: 3 ページ: 341-352
  • DOI: 10.1016/j.stem.2015.07.011
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Chd5 Regulates MuERV-L/MERVL Expression in Mouse Embryonic Stem Cells Via H3K27me3 Modification and Histone H3.1/H3.2. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hayashi M, Maehara K, Harada A, Semba Y, Kudo K, Takahashi H, Oki S, Meno C, Ichiyanagi K, Akashi K, Ohkawa Y.
  • 雑誌名: J Cell Biochem 巻: 117 号: 3 ページ: 780-792
  • DOI: 10.1002/jcb.25368
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Splenic irradiation provides transient palliation for symptomatic splenomegaly associated with primary myelofibrosis: a report on 14 patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kitanaka A, Takenaka K, Shide K, Miyamoto T, Kondo T, Ozawa K, Kurokawa M, Akashi K, Shimoda K.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 103 号: 4 ページ: 423-428
  • DOI: 10.1007/s12185-016-1940-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] がん幹細胞研究の進歩と治療開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 赤司浩一
  • 学会等名: 第114回日本内科学会総会・講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 骨髄性白血病幹細胞成立におけるTIM-3/Gal-9オートクラインシグナルの役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 赤司浩一
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト白血病幹細胞研究の進歩 (2017)
  • 著者名/発表者名: 赤司浩一
  • 学会等名: 第54回日本臨床分子医学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト骨髄性白血病に共通する悪性幹細胞の自己再生メカニズム (2016)
  • 著者名/発表者名: 赤司 浩一
  • 学会等名: The 47th International Symposium of the Princess Takamatsu Cancer Research Fund
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-11-08
  • 招待講演
• [学会発表] TIM-3/Galectin-9 axis is a potential therapeutic target for human myeloid leukemia stem cells (2016)
  • 著者名/発表者名: 赤司 浩一
  • 学会等名: 第14回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2016-07-29
  • 招待講演
• [学会発表] TIM-3 and Its Ligand, Galectin-9, Constitute an Autocrine Loop Universally Critical for Development of Human Myeloid Leukemia Stem Cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Koichi Akashi
  • 学会等名: JCA-AACR Special Joint Conference
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-07-14
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A TIM-3/Gal-9 autocrine stimulatory loop drives self-renewal of hu- man myeloid leukemia stem cells and leukemic progression (2016)
  • 著者名/発表者名: Koichi Akashi
  • 学会等名: THE 41st 1NAITO CONFERENCE
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2016-07-06
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト白血病幹細胞研究の進歩 (2016)
  • 著者名/発表者名: 赤司 浩一
  • 学会等名: 第20回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 別府
  • 年月日: 2016-05-31
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト白血病幹細胞研究の進歩 (2016)
  • 著者名/発表者名: 赤司 浩一
  • 学会等名: 第51回日本血液学会春季北海道地方会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2016-04-09
  • 招待講演
• [学会発表] TIM-3 and its ligand, galectin-9, constitute an autocrine loop critical for development of human myeloid leukemia stem cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koichi Akashi
  • 学会等名: JSPS-NUS Joint Symposium“New Horizons in Normal and Cancer Stem Cell Research”
  • 発表場所: Singapore
  • 年月日: 2016-01-14
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 『TIM-3 and its ligand, galectin-9 constitute an autocrine loop to maintain stem cells in most human myeloid malignancies. (2015)
  • 著者名/発表者名: Koichi Akashi
  • 学会等名: 2015 ISEH Annual Meeting
  • 発表場所: Kyoto Japan
  • 年月日: 2015-09-17
  • 国際学会 / 招待講演