結晶・質量・熱力学解析による新規で強力なHIV-1プロテアーゼ二量体化阻害剤開発

• 研究課題/領域番号: 15K15382
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 感染症内科学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 満屋 裕明 熊本大学, 大学院生命科学研究部, 教授 (20136724)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2015年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)
• キーワード: AIDS/HIV-1 / 二量体化阻害剤 / 結晶構造解析 / 熱安定性 / 質量分析 / HIV-1 / 新規抗HIV-1剤開発 / 二量体化阻害

研究成果の概要

本萌芽研究は、HIV-1野生株及び多剤耐性株 (HIV-1MDR) の両方に高い阻害活性を有する新規の二量体化阻害剤の開発を行う事を目的し、 研究期間を通して、(1) 新規化合物 (GRL-015, -085及び-097) の作用機序と、(2) 極めて強力な抗HIV-1活性を有するKU-241の二量体化阻害機構を解明する事に成功した。本研究成果は、新規二量体化阻害剤の設計に資するデータである。

研究成果

• [雑誌論文] C-5-Modified Tetrahydropyrano-Tetrahydofuran-Derived Protease Inhibitors (PIs) Exert Potent Inhibition of the Replication of HIV-1 Variants Highly Resistant to Various PIs, including Darunavir (2015)
  • 著者名/発表者名: Aoki, M. Hayashi, H. Yedidi, R. S. Martyr, C. D. Takamatsu, Y. Aoki-Ogata, H. Nakamura, T. Nakata, H. Das, D. Yamagata, Y. Ghosh, A. K. Mitsuya, H.
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 90 号: 5 ページ: 2180-94
  • DOI: 10.1128/jvi.01829-15
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Design of HIV-1 Protease Inhibitors with Amino-bis-tetrahydrofuran Derivatives as P2-Ligands to Enhance Backbone-Binding Interactions: Synthesis, Biological Evaluation, and Protein–Ligand X-ray Studies. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ghosh, AK., Martyr, CD., Osswald, HL., Sheri, VR., Kassekert, LA., Chen, S., Agniswamy, J., Wang, YF., Hayashi, H., Aoki, M., Weber, IT., and Mitsuya, H.
  • 雑誌名: J Med Chem 巻: 58 号: 17 ページ: 6994-7006
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b00900
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A NOVEL TRICYCLIC LIGAND-CONTAINING NONPEPTIDIC HIV-1 PROTEASE INHIBITOR, GRL-0739, EFFECTIVELY INHIBITS THE REPLICATION OF MULTI-DRUG-RESISTANT HIV-1 VARIANTS AND HAS A DESIRABLE CENTRAL NERVOUS SYSTEM (CNS) PENETRATION PROPERTY IN VITRO (2015)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Amano, Yasushi Tojo, Pedro Miguel Salcedo-Gómez, Garth L. Parham, Prasanth R. Nyalapatla, Debananda Das, Arun K. Ghosh and Hiroaki Mitsuya
  • 雑誌名: Antimicrobial Agents and Chemotherapy 巻: 59 号: 5 ページ: 2625-2635
  • DOI: 10.1128/aac.04757-14
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structure-based design, synthesis, X-ray studies, and biological evaluation of novel HIV-1 protease inhibitors containing isophthalamide-derived P2-ligands. (2015)
  • 著者名/発表者名: Arun K. Ghosh, Jun Takayama, Luke A. Kassekert, Jean-Rene Ella-Menye, Sofiya Yashchuk, Johnson Agniswamy, Yuan-Fang Wang, Manabu Aoki, Masayuki Amano, Irene T. Weber, Hiroaki Mitsuya.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett. 巻: 25 号: 21 ページ: 4903-4909
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2015.05.052
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Design of gem-Difluoro-bis-Tetrahydrofuran as P2 Ligand for HIV-1 Protease Inhibitors to Improve Brain Penetration: Synthesis, X-ray Studies, and Biological Evaluation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Arun K. Ghosh, Sofiya Yashchuk, Akira Mizuno, Nilanjana Chakraborty, Johnson Agniswamy, Yuan-Fang Wang, Manabu Aoki, Pedro Miguel Salcedo Gomez, Masayuki Amano, Irene T. Weber, Hiroaki Mitsuya.
  • 雑誌名: ChemMedChem 巻: 10 号: 1 ページ: 107-115
  • DOI: 10.1002/cmdc.201402358
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Novel protease inhibitors, which bind to protease’s flap region, strongly inhibit multi-drug resistant HIV-1 variants including darunavir-resistant variants (2015)
  • 著者名/発表者名: Hironori Hayashi、Manabu Aoki、Ravikiran S. Yedidi、Hirotomo Nakata、Debananda Das、Teruya NakamuraKazuya Hasegawa、Yuriko Yamagata、Arun K. Ghosh、Hiroaki Mitsuya
  • 学会等名: 第29回日本エイズ学会学術集会・総会
  • 発表場所: 東京ドームホテル（東京都）
  • 年月日: 2015-11-30
• [学会発表] n vitro evaluation of the genotoxic potential of the novel anti-HIV protease inhibitor, KU-241, which is potent against multi-PI-Resistant HIV-1 variants (2015)
  • 著者名/発表者名: Nobuyo Higashi-Kuwata、Manabu Aoki1、Shinichiro Hattori、Hiromi Ogata-Aoki、Hironori Hayashi、Kenji Maeda、Arun K. Ghosh、Hiroaki Mitsuya
  • 学会等名: 第29回日本エイズ学会学術集会・総会
  • 発表場所: 東京ドームホテル（東京都）
  • 年月日: 2015-11-30
• [学会発表] 新規HIV-1 プロテアーゼ阻害剤KU-241 の同定と抗HIV 活性の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 服部 真一朗、青木 学、鍬田 伸好、青木 宏美、林 宏典、Arun K. Ghosh、前田 賢次、満屋 裕明
  • 学会等名: 第29回日本エイズ学会学術集会・総会
  • 発表場所: 東京ドームホテル（東京都）
  • 年月日: 2015-11-30
• [学会発表] Novel protease inhibitors, which bind to the flap region of HIV-1 protease, strongly inhibit multi-drug resistant HIV-1 variants including darunavir- resistant variants. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hironori Hayashi, Manabu Aoki, Ravikiran S. Yedidi, Hirotomo Nakata, Debananda Das, Teruya Nakamura, Kazuya Hasegawa, Yuriko Yamagata, Arun K. Ghosh and Hiroaki Mitsuya
  • 学会等名: 第16回熊本エイズセミナー
  • 発表場所: 阿蘇ホテルグランビリオ（熊本県阿蘇市）
  • 年月日: 2015-10-07
• [学会発表] Modified P1-Moiety Enhances Antiviral Activity against Drug-Resistant HIV-1 Variants and Central Nervous System (CNS) Penetration Effectiveness of Newly-Generated HIV-1 Protease Inhibitors In Vitro. (2015)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Amano and Hiroaki Mitsuya
  • 学会等名: 第16回熊本エイズセミナー
  • 発表場所: 阿蘇ホテルグランビリオ（熊本県阿蘇市）
  • 年月日: 2015-10-07
• [学会発表] 新規HIV-1プロテアーゼ阻害剤開発と構造解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 林 宏典、青木 学、Yedidi Ravikiran、中田 浩智、Debananda Das、中村 照也、長谷川 和也、山縣 ゆり子、Arun K Ghosh、満屋 裕明
  • 学会等名: 第17回白馬シンポジウム
  • 発表場所: 鳥取大学医学部（鳥取県米子市）
  • 年月日: 2015-06-19