ペルオキシソーム病患者幹細胞・疾患モデル生物を用いた発生異常・病態解明と創薬研究

• 研究課題/領域番号: 15K15389
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 下澤 伸行 岐阜大学, 生命科学総合研究支援センター, 教授 (00240797)
• 連携研究者: 高島 茂雄 岐阜大学, 生命科学総合研究支援センター, 助教 (50537610)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2015年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: ペルオキシソーム病 / モデルフィッシュ / ゲノム編集 / Zellweger症候群 / 脂肪肝 / 極長鎖脂肪酸 / 診断システム / 全エクソーム解析 / ペルオキシソーム / iPS細胞 / ゼブラフィッシュ / 神経発生異常

研究成果の概要

３年間の研究成果として、ゲノム編集技術により重症型と軽症型の２つのタイプのZellweger症候群モデルフィッシュの作成に成功した。そのうち重症型では、極長鎖脂肪酸を含めたペルオキシソーム代謝機能異常を認め、成長障害、運動機能の低下から早期に死亡する患者の病態を反映する所見が再現された。さらに発生早期から脂肪肝を認めることも確認された。本萌芽研究成果により確立されたモデルフィッシュを用いた病態解析法は、ペルオキシソーム病から脂質代謝異常に基づく生活習慣病である非アルコール性脂肪肝の病態解明、治療法開発研究の展開が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Profiling and Imaging of Phospholipids in Brains of Abcd1-Deficient Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Hama K, Fujiwara Y, Morita M, Yamazaki F, Nakashima Y, Takei S, Takashima S, Setou M, Shimozawa N, Imanaka T, Yokoyama K.
  • 雑誌名: Lipids 巻: 53 号: 1 ページ: 85
  • DOI: 10.1002/lipd.12022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Detection of unusual very-long-chain fatty acid and ether lipid derivatives in the fibroblasts and plasma of patients with peroxisomal diseases using liquid chromatography-mass spectrometry. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shigeo Takashima, Kayoko Toyoshi, Takahiro Itoh, Naomi Kajiwara, Ayako Honda, Akiko Ohba, Shoko Takemoto, Satoshi Yoshida, Nobuyuki Shimozawa.
  • 雑誌名: Molecular Genetics and Metabolism 巻: 120 号: 3 ページ: 255-268
  • DOI: 10.1016/j.ymgme.2016.12.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ataxic form of autosomal recessive PEX10-related peroxisome biogenesis disorders with a novel compound heterozygous gene mutation and characteristic clinical phenotype. (2017)
  • 著者名/発表者名: Toru Yamashita, Jun Mitsui, Nobuyuki Shimozawa, Shigeo Takashima, Hiroshi Umemurad, Kota Sato, Mami Takemoto, Nozomi Hishikawa, Yasuyuki Ohta, Takashi Matsukawa, Hiroyuki Ishiura, Jun Yoshimura, Koichiro Doi, Shinichi Morishita, Shoji Tsuji, Koji Abe.
  • 雑誌名: J Neurological Sciences 巻: 375 ページ: 424-429
  • DOI: 10.1016/j.jns.2017.02.058
  • 査読あり
• [雑誌論文] A first case of adrenomyeloneuropathy with mutation Y174S of the adrenoleukodystrophy gene. (2017)
  • 著者名/発表者名: Horikawa Y, Enya M, Yoshikura N, Kitagawa J, Takashima S, Shimozawa N, Takeda J.
  • 雑誌名: Neuro Endocrinol Lett. 巻: 38 ページ: 13-18
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of Lorenzo's Oil on Hepatic Gene Expression and the Serum Fatty Acid Level in abcd1-Deficient Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Morita M, Honda A, Kobayashi A, Watanabe Y, Watanabe S, Kawaguchi K, Takashima S, Shimozawa N, Imanaka T.
  • 雑誌名: JIMD Rep. 巻: 38 ページ: 67-74
  • DOI: 10.1007/8904_2017_32
  • ISBN: 9783662566091, 9783662566107
  • 査読あり
• [雑誌論文] Highly asymmetric and subacutely progressive motor weakness with unilateral T2-weighted high intensities along the pyramidal tract in the brainstem in adrenomyeloneuropathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi Takashi、Tanaka Yasuhiro、Yoshida Yusuke、Nakamura Tomohiko、Shimozawa Nobuyuki、Katsuno Masahisa
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 381 ページ: 107-109
  • DOI: 10.1016/j.jns.2017.08.018
  • NAID: 120006382257
  • 査読あり
• [雑誌論文] Living-donor liver transplantation from a heterozygous parent for infantile Refsum disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsunami M, Shimozawa N, Fukuda A, Kumagai T, Kubota M, Chong PF, Kasahara M
  • 雑誌名: Pediatrics 巻: 137 号: 6
  • DOI: 10.1542/peds.2015-3102
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel method for determining peroxisomal fatty acid β-oxidation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Masashi Morita, Shun Matsumoto, Airi Okazaki, Kaito Tomita, Shiro Watanabe, Kosuke Kawaguchi, Daishiro Minato, Yuji Matsuya, Nobuyuki Shimozawa, Tsuneo Imanaka.
  • 雑誌名: J Inherit Metab Dis 巻: 39 号: 5 ページ: 725-731
  • DOI: 10.1007/s10545-016-9952-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serial Monitoring of Plasma Levetiracetam Levels in a Child With Epilepsy Undergoing Cord Blood Transplantation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Motobayashi M, Morita D, Kurata T, Shigemura T, Nakazawa Y, Shimozawa N, Inaba Y.
  • 雑誌名: Pediatric Neurology 巻: 64 ページ: e5-e6
  • DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2016.07.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] First Japanese case of Zellweger syndrome with a mutation in PEX14 (2015)
  • 著者名/発表者名: Komatsuzaki S, Ogawa E, Shimozawa N, Sakamoto O, Haginoya K, Uematsu M, Hasegawa Y, Matsubara Y, Ohura T
  • 雑誌名: Pediatrics International 巻: 57 号: 6 ページ: 1189-1192
  • DOI: 10.1111/ped.12713
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successive MRI Findings of Reversible Cerebral White Matter Lesions in a Patient with Cystathionine <i>β</i>-Synthase Deficiency (2015)
  • 著者名/発表者名: Sasai H, Shimozawa N, Kawamoto N, Yamamoto T, Kimura T, Kawamoto M, Matsui E, Fukao T
  • 雑誌名: The Tohoku Journal of Experimental Medicine 巻: 237 号: 4 ページ: 323-327
  • DOI: 10.1620/tjem.237.323
  • NAID: 130005112236
  • ISSN: 0040-8727, 1349-3329
  • 査読あり
• [学会発表] 副腎白質ジストロフィー(ALD)新生児マススクリーニングの意義と課題 (2017)
  • 著者名/発表者名: 下澤伸行
  • 学会等名: 第44回日本マススクリーニング学会
  • 招待講演
• [学会発表] 小児で鑑別すべき重要な代謝性神経疾患－副腎白質ジストロフィーとペルオキシソーム病－ (2017)
  • 著者名/発表者名: 下澤伸行
  • 学会等名: 第271回 日本小児科学会東海地方会
  • 招待講演
• [学会発表] Diagnosis and treatment of Peroxisomal diseases in Japan (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimozawa N:
  • 学会等名: The 1st International Plasmalogen Symposium.
  • 発表場所: Fukuoka
  • 年月日: 2016-11-08
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ペルオキシソーム病の診療ネットワーク (2016)
  • 著者名/発表者名: 下澤伸行
  • 学会等名: 第119回日本小児科学会学術集会 分野別シンポジウム
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2016-05-13
  • 招待講演
• [学会発表] ペルオキシソーム病 (2015)
  • 著者名/発表者名: 下澤伸行
  • 学会等名: 第11回先天代謝異常学会セミナー
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-07-18
  • 招待講演
• [図書] 副腎白質ジストロフィー（ALD）診療ガイドライン2017 (2017)
  • 著者名/発表者名: 厚生労働省難治性疾患等政策研究事業「ライソゾーム病(ファブリー病を含む)に関する調査研究班」監修
  • 総ページ数: 46
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 難病辞典 尾崎承一編 (2015)
  • 著者名/発表者名: 下澤伸行
  • 総ページ数: 511
  • 出版者: 学研メディカル秀潤社
• [備考] 岐阜大学ALD＆ペルオキシソーム病ホームページ
  • URL: https://www1.gifu-u.ac.jp/~lsrc/dgr/shimozawa-hp/index.html
• [備考] 岐阜大学ペルオキシソーム病診断研究プロジェクト
  • URL: http://www1.gifu-u.ac.jp/~lsrc/dgr/shimozawa-hp/index.html
• [備考] ペルオキシソーム病診断研究プロジェクト
  • URL: http://www1.gifu-u.ac.jp/~lsrc/dgr/shimozawa-hp/index.html