周産期疾患発症における機械的力の関与の検討

• 研究課題/領域番号: 15K15408
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 胎児・新生児医学
• 研究機関: 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪母子医療センター(研究所)
• 研究代表者: 松尾 勲 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪母子医療センター(研究所), 病因病態部門, 部長 (10264285)
• 研究協力者: 吉田 千春
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2015年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 発生・分化 / 先天性疾患 / メカニカルフォース / 神経管閉鎖不全 / ノンカノニカルWnt / 平面内極性 / 表皮 / 原子間力顕微鏡 / 周産期疾患 / 着床障害 / 先天異常 / 平面内細胞極性 / 哺乳動物胚 / 物理的特性 / ヤング率 / 神経管閉鎖 / メカノセンシング / 幹細胞

研究成果の概要

マウスを実験モデルに、組織間・細胞間で生じる機械的な力が異常になることによって、先天性疾患などの周産期疾患を発症するという仮説について検討した。神経上皮層が折れ曲がり、表皮によって包まれ、管状化する過程に異常が生じると神経管閉鎖不全を発症する。本研究では、この表皮細胞の物理的特性を解析した。神経管閉鎖不全を示すGrhl3遺伝子欠損変異胚と野生型胚を用いて、神経管閉鎖過程における表皮の物理的な強度を計測したところ、野生型に比べて脆弱になっていることが分かった。また、Grhl3を介した表皮の強靭化にはノンカノニカルWnt経路に依存していることが分かった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

先天性疾患の発症原因は、遺伝因子や環境因子とその両方の組み合わせによると考えられているが、半数近くは依然として不明である。今回の研究成果は、表皮の物理的強度が低下することで神経管閉鎖不全発症の原因となっている可能性を示唆するものである。更に、本研究成果は、神経管閉鎖障害以外の他の先天性疾患についても、組織や細胞の物理的な強度の異常が、病態発症に関与している可能性を示唆している。今後、本研究結果を基盤に研究を発展させることで、より一般化した仮説の検証を進めていくことが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] INSERM(フランス)
• [国際共同研究] INSERM(FRANCE)
• [国際共同研究] Division of Molecular Embryology/DKFZ-ZMBH Alliance(Germany)
• [国際共同研究] Institute of Molecular Biology(Germany)
• [雑誌論文] Competition for Mitogens Regulates Spermatogenic Stem Cell Homeostasis in an Open Niche (2019)
  • 著者名/発表者名: Kitadate Y., Jorg DJ., Tokue M,. Maruyama A., Ishikawa R., Tsuchiya S., Segi-Nishida E., Nakagawa T., Uchida A., Kimura-Yoshida C., Mizuno S., Sugiyama F., Azami T., Ema M., Noda C., Kobayashi S., Matsuo I., Kanai Y., Nagasawa T., Sugimoto Y., Takahashi S., Simons BD., Yoshida S.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 24 号: 1 ページ: 79-92
  • DOI: 10.1016/j.stem.2018.11.013
  • NAID: 120007128265
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cytoplasmic localization of GRHL3 upon epidermal differentiation triggers cell shape change for epithelial morphogenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Chiharu Kimura-Yoshida, Kyoko Mochida, Masa-aki Nakaya, Takeomi Mizutani and Isao Matsuo
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9(1) 号: 1 ページ: 4059-4059
  • DOI: 10.1038/s41467-018-06171-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] マウス胚前後軸形成において力学的環境が果たす役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松尾 勲
  • 雑誌名: 大阪母子医療センター雑誌 巻: 3４(1) ページ: 1-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanical perspectives on the anterior-posterior axis polarization of mouse implanted embryos (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuo I., and Hiramatsu R.
  • 雑誌名: Mech Dev. 巻: 144(Pt A) ページ: 62-70
  • DOI: 10.1016/j.mod.2016.09.002
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Coordinately Co-opted Multiple Transposable Elements Constitute an Enhancer for wnt5a Expression in the Mammalian Secondary Palate. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishihara H., Kobayashi N., Kimura-Yoshida C., Yan K., Bormuth O., Ding Q., Nakanishi A., Sasaki T., Hirakawa M., Sumiyama K., Furuta Y., Tarabykin V., Matsuo I., and Okada N.
  • 雑誌名: PLoS Genet. 巻: 12(10) 号: 10 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1006380
  • NAID: 120005997729
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fate Specification of Neural Plate Border by Canonical Wnt Signaling and Grhl3 is Crucial for Neural Tube Closure (2015)
  • 著者名/発表者名: Chiharu Kimura-Yoshida, Kyoko Mochida, Kristina Ellwanger, Christof Niehrs, Isao Matsuo
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 未定 号: 6 ページ: 513-527
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2015.04.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] マウス着床後胚におけるライヘルト膜の力学的機能の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 上田 陽子、吉田 千春、爪 麻美、持田 京子、松尾 勲
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] GRHL3因子は核から細胞質へ局在を変えることで、機能的で弾性率に富んだ上皮細胞を誘導する (2018)
  • 著者名/発表者名: 木村-吉田 千春、持田 京子、中谷 雅明、水谷 武臣、松尾 勲
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] GRHL3 triggers epithelial morphogenesis from differentiation in uncommitted ectodermal progenitors during neural tube (2018)
  • 著者名/発表者名: Chiharu Kimura-Yoshida, Kyoko Mochida, Takeomi Mizutani, Isao Matsuo
  • 学会等名: International Young Scientists Workshop on Neural Development & Stem Cells 2018
• [学会発表] Surface ectoderm specification of uncommitted ectodermal progenitors in the neural plate border is crucial for neural tube closure (2017)
  • 著者名/発表者名: Chiharu Kimura-Yoshida, Isao Matsuo
  • 学会等名: 50th Annual Meeting for the Japanese Society of Developmental Biologists
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 神経管閉鎖時におけるGrainyhead-like 3遺伝子発現表皮細胞の機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 木村ー吉田千春、持田京子、水谷武臣、松尾勲
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）
• [学会発表] マウス神経管閉鎖過程におけるGrainyhead-like 3の機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松尾 勲、木村ー吉田 千春
  • 学会等名: Wnt研究会2017
  • 招待講演
• [学会発表] Fate specification of neural plate border by canonical Wnt signaling and Grhl3 is crucial for mammalian neural tube closure (2016)
  • 著者名/発表者名: Chiharu Kimura-Yoshida, Kyoko Mochida, Kristina Ellwanger, Christof Niehrs, and Isao Matsuo
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-11-30
  • 招待講演
• [学会発表] 神経管閉鎖過程におけるカノニカルWnt経路とGrhl3 遺伝子を介した未分化前駆細胞から表皮への細胞運命決定機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 木村-吉田 千春、持田 京子、Kristina Ellwanger、Christof Niehrs、松尾 勲
  • 学会等名: BMB2015 第38回日本分子生物学会年会 第88回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] カルポニン３ノックアウトマウスの表現型解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 渋川 幸直、山崎 奈津子、大門 江津子、木村－吉田 千春、持田 京子、松尾 勲、和田 芳直
  • 学会等名: BMB2015 第38回日本分子生物学会年会 第88回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Mechanical interaction among embryonic, extraembryonic and maternal tissues for the anterior-posterior axis formation in mouse embryos (2015)
  • 著者名/発表者名: Ryuji Hiramatsu and Isao Matsuo
  • 学会等名: EMBO work shop “Embyonic-Extraembryonic Interfaces”
  • 発表場所: Goettingen (Germany)
  • 年月日: 2015-05-06
  • 国際学会
• [備考] 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪母子医療センター研究所ホームページ
  • URL: https://www.wch.opho.jp/research/index.html
• [備考] 大阪母子医療センター研究所病因病態部門
  • URL: http://www.mch.pref.osaka.jp/research/embryology/index.html
• [備考] 地方独立行政法人 大阪府立病院機構 大阪母子医療センター 研究所 病因病態部門
  • URL: http://www.mch.pref.osaka.jp/research/embryology/index.html
• [備考] 大阪府立母子保健総合医療センター研究所病因病態部門
  • URL: http://www.mch.pref.osaka.jp/research/embryology/index.html