ミスフォールドHLAによる皮膚疾患発症機構の解明

• 研究課題/領域番号: 15K15419
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 皮膚科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 荒瀬 規子 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (30360481)
• 連携研究者: 片山 一朗 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (80191980) ; 小豆澤 宏明 奈良県立医科大学, 大学院医学研究科, 准教授 (10379240) ; 荒瀬 尚 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (10261900)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: β2GPI / HLA Class II / ulcer / autoantibody / ANCA関連血管炎 / 皮膚潰瘍 / 抗リン脂質抗体症候群 / HLAクラスII / 自己抗体 / ミスフォールド蛋白 / 自己免疫性皮膚疾患

研究成果の概要

申請者らは細胞内のミスフォールド蛋白質がHLAクラスII分子と会合し、この複合体に対する自己抗体が種々の自己免疫疾患で自己抗体の標的分子となることを明らかにした。さらに原因不明の難治性皮膚潰瘍患者の27%にβ2GPI/HLAクラスII複合体抗体を見出した。またβ2GPI/HLAクラスII複合体が患者の潰瘍出現前の皮膚組織に認められた。以上より一部の慢性皮膚潰瘍患者においてβ2GPI/HLAクラスII複合体抗体が慢性皮膚潰瘍の発症機構に関わる可能性が考えられた。さらにミスフォールドHLAクラスI／HLAクラスII複合体に対する抗体をある皮膚疾患で見出しさらに他疾患でも見つかる可能性があった。

研究成果

• [雑誌論文] Myeloperoxidase/HLA Class II Complexes Recognized by Autoantibodies in Microscopic Polyangiitis (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiwa Ryosuke、Ohmura Koichiro、Arase Noriko、Jin Hui、Hirayasu Kouyuki、Kohyama Masako、Suenaga Tadahiro、Saito Fumiji、Terao Chikashi、Atsumi Tatsuya、Iwatani Hirotsugu、Mimori Tsuneyo、Arase Hisashi
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: 69 号: 10 ページ: 2069-2080
  • DOI: 10.1002/art.40170
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel autoantibody against the β2-glycoprotein I/HLA-DR complex in patients with refractory cutaneous ulcers (2017)
  • 著者名/発表者名: Arase N, Tanimura K, Jin H, Yamaoka T, Kishibe M, Nishioka M, Kiyohara E, Tani M, Matsuoka S, Ohmura K, Takasugi K, Yamamoto T, Murota H, Arase H, Katayama I.
  • 雑誌名: Br J Dermatol. 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 272-275
  • DOI: 10.1111/bjd.15571
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The effect of rhododendrol inhibition of NF-κB on melanocytes in the presence of tyrosinase. (2016)
  • 著者名/発表者名: Arase N, Yang L, Tanemura A, Yang F, Suenaga T, Arase H, Katayama I.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci. 巻: 83 号: 2 ページ: 157-159
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2016.05.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] LILRA2 is an innate immune sensor for microbially cleaved immunoglobulins. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirayasu K, Saito F, Suenaga T, Shida K, Arase N, Oikawa K, Yamaoka T, Murota H, Chibana H, Nagai H, Nakamura Y, Katayama I, Colonna M, Arase H.
  • 雑誌名: Nature Microbiology 巻: - 号: 6 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1038/nmicrobiol.2016.54
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ミスフォールドタンパク質/主要組織適合抗原複合体と自己免疫疾患(総説) (2016)
  • 著者名/発表者名: 荒瀬規子、荒瀬尚
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 74(2) ページ: 359-368
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Possible involvement of CCR4+CD8+ T cells and elevated serum CCL22 and CCL17 in Patients with Rhododenol-induced Leukoderma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishioka M, Tanemura A, Yang L, Tanaka A, Arase N, Katayama I
  • 雑誌名: J Dermatol Sci. 巻: 77 号: 3 ページ: 188-190
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2015.02.014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] β2-glycoprotein I/ HLA class II complexes are novel autoantigens in antiphospholipid syndrome. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanimura K, Jin H, Suenaga T, Morikami S, Arase N, Kishida K, Hirayasu K, Kohyama M, Ebina Y, Yasuda S, Horita T, Takasugi K, Ohmura K, Yamamoto K, Katayama I, Sasazuki T, Lanier LL, Atsumi T, Yamada H, Arase H.
  • 雑誌名: Blood 巻: 125 号: 18 ページ: 2835-2844
  • DOI: 10.1182/blood-2014-08-593624
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cellular misfolded proteins rescued from degradation by MHC class II molecules are possible targets for autoimmune diseases. (2015)
  • 著者名/発表者名: Arase N, Arase H.
  • 雑誌名: J Biochem. 巻: 158 号: 5 ページ: 367-372
  • DOI: 10.1093/jb/mvv093
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Recognition of SS-A/IgG/HLA-DR complex by autoantibodies in Sjögren’s syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Noriko Arase, Hui Jin, Ichiro Katayama, Hisashi Arase
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Recognition of SS-A/IgG/HLA-DR complex by autoantibodies in Sjögren’s syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Noriko Arase, Hui Jin, Yutaro Hayashi, Hiroyuki Murota, Hisashi Arase, Ichiro Katayama
  • 学会等名: The 42nd Annual Meeting of The Japanese Society for Investigative Dermatology
• [学会発表] Antiphospholipid antibody recognizes β2GPI complexed with HLA class II molecules via its domain V (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuki Sasagawa, Kenji Tanimura, Hui Jin, Noriko Arase, Tadahiro Suenaga, Masako Koyama, Kouyuki Hirayasu, Satoko Morikami, Yasuhiko Ebina, Tatsuya Atsumi, Hideto Yamada, Hisashi Arase,
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Prothrombin complexed with HLA class II molecules is an autoantibody target in antiphospholipid syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoko Morikami, Yuki Sasagawa, Kenji Tanimura, Noriko Arase, Kouyuki Hirayasu, Tadahiro Suenaga,Masako Koyama, Tatsuya Atsumi, Hideto Yamada, Hisashi Arase,
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Absent Glycoprotein Non-metastatic B / Osteoactivin (GPNMB) expression by the lesional basal keratinocytes in vitiligo. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Aya, Yang Fei, Yang Lingli, Arase Noriko, Tanemura Atsushi, Kaneda Mari, Arunasiri Iddamalgoda, Inoue Shintaro, Katayama Ichiro
  • 学会等名: The 42nd Annual Meeting of The Japanese Society for Investigative Dermatology
• [学会発表] 初診時、薬剤性水疱性扁平苔癬と診断した高齢者前脛骨型表皮水疱症 (2017)
  • 著者名/発表者名: 清水友理、壽 順久、荒瀬規子、片山一朗
  • 学会等名: 第47回皮膚アレルギー・接触皮膚炎学会学術大会
• [学会発表] Immunological analysis of the patients with vitiligo vulgaris and rhododendrol-induced leukoderma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Arase N, Tanemura A, Yang L, Jin H, Nishioka M, Yang F, Aoyama Y, Suenaga T, Arase H, Katayama I.
  • 学会等名: 第41回日本研究皮膚科学会総会
  • 発表場所: 仙台市
  • 年月日: 2016-12-09
• [学会発表] Novel Autoantibody against neo-self β2-glycoprotein I/HLA-DR Complex. (2016)
  • 著者名/発表者名: Arase N, Jin H, Tanimura K, Matsuoka S, Ohmura K, Murota H, Katayama I, Arase H
  • 学会等名: 日本免疫学会総会
  • 発表場所: 宜野湾市
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] ロドデノール白斑発症機構の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 荒瀬規子 種村篤 楊伶俐 楊飛 西岡めぐみ 高橋彩 片山一朗
  • 学会等名: 第27回日本色素細胞学会
  • 発表場所: 岐阜市
  • 年月日: 2016-11-12
  • 招待講演
• [学会発表] Novel Autoantibody against the β2GP1/HLA-DR Complex in Patients with Refractory Cutaneous Ulcerations. (2016)
  • 著者名/発表者名: Arase N, Jin H, Tanimura K, Matsuoka S, Yamaoka T, Nishioka M, Kiyohara E, Tani M, Ohmura K, Murota H, Arase H, Katayama I
  • 学会等名: 15th International Congress on Antiphospholipid Antibodies
  • 発表場所: Girne, Northern Cyprus
  • 年月日: 2016-09-21
  • 国際学会
• [学会発表] ロドデノールによる白斑症状の免疫学的機序に関する研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 荒瀬規子
  • 学会等名: 第115回皮膚科学会総会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2016-06-03
• [学会発表] メラノーマに対するHVJ-Eの抗腫瘍効果: ライブイメージングで見えたそのメカニズム (2016)
  • 著者名/発表者名: 楊 怜悧、荒瀬規子、山岡俊文、揚 飛、金田眞理、種村 篤、室田浩之、片山一朗
  • 学会等名: 第405回日本皮膚科学会北海道地方会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2016-03-19
• [学会発表] Presence of anti-β2GP1/HLA-DR complex autoantibodies in the non-APS patients with recurrent limb ulcerations. (2015)
  • 著者名/発表者名: Noriko Arase, Kenji Tanimura, Jin Hui, Sumiko Matsuoka, Toshifumi Yamaoka, Megumi Nishioka, Eiji Kiyohara, Mamori Tani, Koichiro Ohmura, Hiroyuki Murota, Hisashi Arase, Ichiro Katayama
  • 学会等名: 日本研究皮膚科学会 第40回学術大会・総会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2015-12-11
• [学会発表] MHC class II molecules expose autoantibody epitopes on autoantigens. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiwa Ryosuke, Ohmura Koichiro, Arase Noriko, Jin Hui, Hirayasu Kouyuki, Kohyama Masako, Suenaga Tadahiro, Saito Fumiji, Iwatani Hirotsugu, Atsumi Tatsuya, Terao Chikashi, Mimori Tsuneyo, Arase Hisashi
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] DIR is an innate immune sensor for microbially cleaved immunoglobulins. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kouyuki Hirayasu, Fumiji Saito, Tadahiro Suenaga, Kyoko Shida, Noriko Arase, Keita Oikawa, Toshifumi Yamaoka, Hiroyuki Murota, Hiroji Chibana, Ichiro Nakagawa, Tomoko Kubori, Hiroki Nagai, Yuji Nakamaru, Ichiro Katayama, Marco Colonna, Hisashi Arase.
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] Novel autoantibody against the β2GP1/HLA-DR complex in patients with refractory cutaneous ulcerations. (2015)
  • 著者名/発表者名: Noriko Arase, Hui Jin, Kenji Tanimura, Toshifumi Yamaoka, Eiji Kiyohara, Koichiro Ohmura, Hiroyuki Murota, Hisashi Arase, Ichro Katayama
  • 学会等名: 14th International Workshop on Langerhans Cells
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-11-05
  • 国際学会
• [学会発表] MPO/HLA class II複合体は顕微鏡的多発血管炎における自己抗体の標的である (2015)
  • 著者名/発表者名: 日和良介、大村浩一郎、荒瀬規子、金暉、平安恒幸、香山雅子、末永忠広、齋藤史路、岩谷博次、渥美達也、寺尾知可史、三森経世、荒瀬尚
  • 学会等名: 第43回日本臨床免疫学会総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-10-22
• [学会発表] 難治性ロドデノール誘発性脱色素斑患者9例の臨床的検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 髙橋 彩、楊 飛、楊 伶俐、永田由子、西岡めぐみ、荒瀬規子、種村 篤、片山一朗
  • 学会等名: 第67回 日本皮膚科学会西部支部学術大会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2015-10-17
• [学会発表] ミスフォールドタンパク質ーHLAクラスII複合体と自己免疫疾患ー原因不明難治性皮膚潰瘍症例でのb2GPI HLA-DR複合体抗体の検討ー (2015)
  • 著者名/発表者名: 荒瀬規子、Hui Jin、谷村憲司、山岡俊文、室田浩之、荒瀬尚、片山一朗
  • 学会等名: 第22回分子皮膚科学フォーラム
  • 発表場所: 高知
  • 年月日: 2015-04-17
• [図書] WHAT’S NEW in 皮膚科学 (2016)
  • 著者名/発表者名: 荒瀬規子、片山一朗
  • 総ページ数: 236
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] WHAT'S NEW in 皮膚科学 2016-2017 (2016)
  • 著者名/発表者名: 荒瀬規子 片山一朗
  • 総ページ数: 236
  • 出版者: メディカルレビュー社