メタボローム解析による乳癌代謝動態に関与する脂質メディエーター分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 15K15471
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 外科学一般
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 永橋 昌幸 新潟大学, 医歯学総合病院, 講師 (30743918)
• 研究分担者: 西條 康夫 新潟大学, 医歯学系, 教授 (10270828) ; 小山 諭 新潟大学, 医歯学系, 教授 (10323966) ; 小杉 伸一 新潟大学, 医歯学総合病院, 特任教授 (90401736) ; 小林 隆 新潟大学, 医歯学総合病院, 講師 (40464010)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2017年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2016年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 脂質メディエーター / スフィンゴシン-1-リン酸 / スフィンゴシンキナーゼ / 癌代謝 / メタボローム / CRISPR/Cas9 / 薬剤耐性 / 乳癌

研究成果の概要

スフィンゴシンキナーゼ（SphK1およびSphK2）によって産生されるスフィンゴシン-1-リン酸（S1P）は、多面的な生理活性脂質メディエーターである。S1Pの癌細胞特異的代謝調節における役割について研究を行った。SphK1およびSphK2ノックアウト乳癌細胞の代謝物プロファイルは、解糖経路およびTCAサイクル等において有意な変化を認めた。今回の結果は、S1Pとスフィンゴシンキナーゼが癌特異的代謝において重要な役割を果たすことを示唆している。

研究成果

• [国際共同研究] ロズウェルパーク癌研究所/バージニア州立大学(米国)
• [国際共同研究] バージニア州立大学/ロズウェルパーク癌研究所(米国)
• [国際共同研究] Virginia Commonwealth University(米国)
• [雑誌論文] Ceramide species are elevated in human breast cancer and are associated with less aggressiveness (2018)
  • 著者名/発表者名: Moro K, Kawaguchi T, Tsuchida J, Gabriel E, Qi Q, Yan L, Wakai T, Takabe K, Nagahashi M
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 印刷中
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The role of sphingosine 1-phosphate receptor 2 in bile-acid-induced cholangiocyte proliferation and cholestasis-induced liver injury in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Wang Y, Aoki H, Yang J, Peng K, Liu R, Li X, Qiang X, Sun L, Gurley EC, Lai G, Zhang L, Liang G, Nagahashi M, Takabe K, Pandak WM, Hylemon PB, Zhou H.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 2005-2018
  • DOI: 10.1002/hep.29076
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Doxorubicin effect is enhanced by sphingosine-1-phosphate signaling antagonist in breast cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Katsuta Eriko、Yan Li、Nagahashi Masayuki、Raza Ali、Sturgill Jamie L.、Lyon Debra E.、Rashid Omar M.、Hait Nitai C.、Takabe Kazuaki
  • 雑誌名: Journal of Surgical Research 巻: 219 ページ: 202-213
  • DOI: 10.1016/j.jss.2017.05.101
• [雑誌論文] Bile acids as global regulators of hepatic nutrient metabolism. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hylemon PB, Takabe K, Dozmorov M, Nagahashi M, Zhou H
  • 雑誌名: Liver Res. 巻: 1 号: 1 ページ: 10-16
  • DOI: 10.1016/j.livres.2017.03.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The roles of bile acids and sphingosine-1-phosphate signaling in the hepatobiliary diseases. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagahashi M, Yuza K, Hirose Y, Nakajima M, Ramanathan R, Hait NC, Hylemon PB, Zhou H, Takabe K, Wakai T.
  • 雑誌名: J Lipid Res. 巻: 57 号: 9 ページ: 1636-43
  • DOI: 10.1194/jlr.r069286
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] DNA damage response and sphingolipid signaling in liver diseases (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagahashi M, Matsuda Y, Moro K, Tsuchida J, Soma D, Hirose Y, Kobayashi T, Kosugi SI, Takabe K, Komatsu M, Wakai T
  • 雑誌名: Surg Today 巻: 印刷中 号: 9 ページ: 995-1005
  • DOI: 10.1007/s00595-015-1270-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 脂質メディエーターを介した胆汁酸シグナル伝達系の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 永橋 昌幸，大橋 拓，滝沢 一泰，坂田 純，小林 隆，若井 俊文
  • 雑誌名: 胆道 巻: 30 ページ: 220-227
  • NAID: 130005157398
• [雑誌論文] Resolvins and omega three polyunsaturated fatty acids: Clinical implications in inflammatory diseases and cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Moro K, Nagahashi M, Ramanathan R, Takabe K, Wakai T.
  • 雑誌名: World J Clin Cases. 巻: 4 号: 7 ページ: 155-64
  • DOI: 10.12998/wjcc.v4.i7.155
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] DNA damage response and sphingolipid signaling in liver diseases. (2016)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Nagahashi, Yasunobu Matsuda, Kazuki Moro, Daiki Soma, Junko Tsuchida, Yuki Hirose, Takashi Kobayashi, Shin-ichi Kosugi, Kazuaki Takabe, Masaaki Komatsu, Toshifumi Wakai
  • 雑誌名: Surgery Today 巻: 未定
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 脂質メディエーターを介した胆汁酸シグナル伝達系の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 永橋昌幸, 大橋拓, 滝沢一泰, 坂田純, 小林隆, 若井俊文
  • 雑誌名: 胆道 巻: 未定
  • NAID: 130005157398
  • 査読あり
• [学会発表] Breast Cancer Cell Metabolism Is Regulated by Sphingosine Kinases (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagahashi M, Nakajima M, Abe M, Saito T, Komatsu M, Soga T, Tsuchida J, Yuza K, Takabe K, Sakimura K, Wakai T
  • 学会等名: The 13th Annual Academic Surgical Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Ceramide species are elevated with activation of ceramide biosynthesis pathways in human breast cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Moro K, Kawaguchi T, Tsuchida J, Gabriel E, Qi Q, Yan L, Sato N, Wakai T, Takabe K, Nagahashi M
  • 学会等名: The 13th Annual Academic Surgical Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Expression of Phosphorylated Sphingosine Kinase 1 Is Associated with Invasiveness of Gastric Cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hanyu T, Ichikawa H, Ishikawa T, Kosugi S, Nakajima M, Sakata J, Kobayashi T, Kameyama H, Wakai T, Nagahashi M
  • 学会等名: The 12th Annual Academic Surgical Congress
  • 発表場所: Las Vegas, USA
  • 年月日: 2017-02-07
  • 国際学会
• [学会発表] Sphingosine Kinase 1 Contributes to Breast Cancer Cell Metabolism and Survival. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagahashi M, Nakajima M, Saito T, Komatsu M, Soga T, Zhao R, Zhou H, Okuda S, Takabe K, Wakai T
  • 学会等名: The 12th Annual Academic Surgical Congress
  • 発表場所: Las Vegas, USA
  • 年月日: 2017-02-07
  • 国際学会
• [学会発表] Obesity-induced Sphingosine-1-phosphate in Breast Cancer Interstitial Fluid Promotes Angiogenesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuchida J, Nakajima M, Moro K, Ohtani A, Endo M, Niwano T, Tatsuda K, Toshikawa C, Hasegawa M, Ikarashi M, Koyama Y, Sakata J, Kobayashi T, Kameyama H, Wakai T, Takabe K, Nagahashi M
  • 学会等名: The 12th Annual Academic Surgical Congress
  • 発表場所: Las Vegas, USA
  • 年月日: 2017-02-07
  • 国際学会
• [学会発表] Roles of Sphingosine-1-Phosphate Produced by Sphingosine Kinases in Pancreatic Cancer Progression (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakajima M, Miura Y, Ando T, Yuza K, Tsuchida J, Tajima Y, Abe M, Sakimura K, Wakai T, Nagahashi M
  • 学会等名: The 12th Annual Academic Surgical Congress
  • 発表場所: Las Vegas, USA
  • 年月日: 2017-02-07
  • 国際学会
• [学会発表] 乳癌および周囲微小環境では高濃度のセラミドが産生される (2017)
  • 著者名/発表者名: 諸 和樹，永橋昌幸，遠藤麻巳子，大溪彩香，土田純子，庭野稔之，辰田久美子，長谷川美樹，利川千絵，五十嵐麻由子，中島真人，小山 諭，坂田 純，亀山仁史，小林 隆，高部和明，若井俊文
  • 学会等名: 第117回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 乳癌細胞の代謝動態におけるスフィンゴシン-1-リン酸産生酵素の働き (2017)
  • 著者名/発表者名: 永橋昌幸，中島真人，土田純子，諸 和樹，遠藤麻巳子，大渓彩香，庭野稔之，辰田久美子，長谷川美樹，利川千絵，五十嵐麻由子，坂田 純，亀山仁史，小林 隆，高部和明，斎藤哲也，小松雅明，曽我朋義，小山 諭，若井俊文
  • 学会等名: 第24回外科侵襲とサイトカイン研究会
• [学会発表] Sphingosine-1-phosphate and tumor-associated immune cells in the tumor microenvironment (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuchida J， Nagahashi M， Nakajima M， Takabe K， Wakai T
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 肥満を伴う乳癌患者における血清スフィンゴシン-1-リン酸の定量 (2016)
  • 著者名/発表者名: 土田 純子、永橋 昌幸、遠藤 麻巳子、大溪 彩香、庭野 稔之、辰田 久美子、利川 千絵、長谷川 美樹、五十嵐 麻由子、小山 諭、高部 和明、若井 俊文
  • 学会等名: 第78回臨床外科学会総会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪（東京都港区）
  • 年月日: 2016-11-24
• [学会発表] 肥満によって促進される乳癌の血管新生に対する抗スフィンゴシン-1-リン酸受容体治療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 永橋 昌幸，大渓 彩香，遠藤 麻巳子，土田 純子，諸 和樹，庭野 稔之，辰田 久美子，利川 千絵，長谷川 美樹，五十嵐 麻由子，中島 真人，小山 諭，山田 顕光，青柳 智義，高部 和明，若井 俊文
  • 学会等名: 第24回日本乳癌学会学術総会
  • 発表場所: 東京ビックサイト（東京都江東区）
  • 年月日: 2016-06-16
• [学会発表] 乳がん手術検体におけるスフィンゴリン脂質の定量 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中島 真人，永橋 昌幸，大渓 彩香，遠藤 麻巳子，土田 純子，諸 和樹，庭野 稔之，辰田 久美子，利川 千絵，長谷川 美樹，五十嵐 麻由子，小山 諭，若井 俊文
  • 学会等名: 第24回日本乳癌学会学術総会
  • 発表場所: 東京ビックサイト（東京都江東区）
  • 年月日: 2016-06-16
• [学会発表] Dysregulation of Sphingolipids in Human Breast Cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Nagahashi, Junko Tsuchida, Kazuki Moro, Toshiyuki Niwano, Kumiko Tatsuda, Chie Toshikawa, Miki Hasegawa, Yu Koyama, Takashi Kobayashi, Shin-ichi Kosugi, Hitoshi Kameyama, Hiroaki Aoki, Kazuaki Takabe, Toshifumi Wakai
  • 学会等名: The 11th Annual Academic Surgical Congress
  • 発表場所: Jacksonville, USA
  • 年月日: 2016-02-02
  • 国際学会
• [学会発表] Serum sphingosine-1-phosphate levels are elevated in breast cancer patients with lymph node metastasis (2016)
  • 著者名/発表者名: Junko Tsuchida, Masayuki Nagahashi, Kazuki Moro, Toshiyuki Niwano, Kumiko Tatsuda, Chie Toshikawa, Miki Hasegawa, Yu Koyama, Takashi Kobayashi, Shin-ichi Kosugi, Hitoshi Kameyama, Hiroaki Aoki, Kazuaki Takabe, Toshifumi Wakai
  • 学会等名: The 11th Annual Academic Surgical Congress
  • 発表場所: Jacksonville, USA
  • 年月日: 2016-02-02
  • 国際学会
• [学会発表] Obesity increases the lipid mediator, sphingosine-1-phosphate in the tumor and tumor microenvironment, and promotes tumor progression (2015)
  • 著者名/発表者名: Junko Tsuchida, Masayuki Nagahashi, Kazuki Moro, Kumiko Tatsuda, Yu Koyama, Kazuaki Takabe, Toshifumi Wakai
  • 学会等名: San Antonio Breast Cancer Symposium 2015
  • 発表場所: San Antonio, USA
  • 年月日: 2015-12-08
  • 国際学会
• [学会発表] 胆汁酸はスフィンゴシン-1-リン酸シグナル伝達系を介して 肝臓における脂質代謝を調節している (2015)
  • 著者名/発表者名: 永橋 昌幸，廣瀬 雄己，須藤 翔，大橋 拓，滝沢 一泰，高野 可赴，坂田 純，小林 隆，若井 俊文
  • 学会等名: 第51日本胆道学会学術集会
  • 発表場所: ホテル東日本宇都宮（栃木県宇都宮市）
  • 年月日: 2015-09-17
• [学会発表] Specific inhibitor of a bioactive lipid mediator suppresses breast cancer-induced angiogenesis and lymphangiogenesis (2015)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Nagahashi, Kazuki Moro, Junko Tsuchida, Kumiko Tatsuda, Chie Toshikawa, Miki Hasegawa, Yoshifumi Shimada, Kazuaki Takabe, Yasuo Saijo, Toshifumi Wakai
  • 学会等名: 第13回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌（北海道札幌市）
  • 年月日: 2015-07-16