癌幹細胞可視化メカニズムに基づく生体内ニッチ解析と特異的治療開発

• 研究課題/領域番号: 15K15491
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 田中 真二 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (30253420)
• 研究分担者: 中山 恒 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (10451923) ; 藍原 有弘 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 非常勤講師 (90451939)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 癌 / 幹細胞 / 膵腫瘍 / 免疫チェックポイント / ゲノム編集 / 分子標的剤 / トランスレーショナルリサーチ / 癌抑制遺伝子 / エピゲノム / 制御性T細胞 / 発癌 / トランスジェニックマウス

研究成果の概要

膵腫瘍から幹細胞分画を抽出し、その特異的高発現分子としてCD73を同定した。CD73阻害剤APCPは癌幹細胞の自己複製能、浸潤能、造腫瘍性を有意に抑制した。膵腫瘍の臨床検体ではCD73高発現は腫瘍浸潤と有意な相関を認めた。
さらにヒト膵腫瘍細胞の幹細胞性・造腫瘍性は、癌抑制遺伝子Xの欠失により獲得されることをゲノム編集法で明らかにした。癌抑制遺伝子Xが制御する遺伝子Yを同定し、臨床検体ではX低発現かつY高発現症例で有意に高い再発率を認めた。
CD73には免疫チェックポイント阻害分子PD-1を発現誘導する機能が報告されている。CD73およびYに対する標的治療の有効性を示唆する画期的な成果が得られた。

研究成果

• [雑誌論文] Acquired resistance with epigenetic alterations under long-term anti-angiogenic therapy for hepatocellular carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohata Y, Akiyama Y, Shimada S, Mogushi K, Nakao K, Matsumura S, Aihara A, Mitsunori Y, Ban D, Ochiai T, Kudo A, Tanabe M, Tanaka S.
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapeutics 巻: in press 号: 6 ページ: 1155-1165
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-16-0728
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ARID2 modulates DNA damage response in human hepatocellular carcinoma cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Oba A, Shimada S, Akiyama Y, Nishikawaji T, Mogushi K, Ito H, Matsumura S, Aihara A, Mitsunori Y, Ban D, Ochiai T, Kudo A, Asahara H, Kaida A, Miura M, Tanabe M, Tanaka S.
  • 雑誌名: Journal of Hepatology 巻: in press 号: 5 ページ: 942-951
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2016.12.026
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Molecular pathogenesis and targeted therapy of pancreatic cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S.
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: 23 号: S2 ページ: 197-205
  • DOI: 10.1245/s10434-015-4463-x
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CD73 as a therapeutic target for pancreatic neuroendocrine tumor stem cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Katsuta, E., Tanaka, S., Mogushi, K., Shimada, S., Akiyama, Y., Aihara, A., Matsumura, S., Mitsunori, Y., Ban, D., Ochiai, T., Kudo, A., Fukamachi, H., Tanaka, H., Nakayama, K., Arii, S., Tanabe, M.
  • 雑誌名: Int. J. Oncol. 巻: 48 号: 2 ページ: 657-669
  • DOI: 10.3892/ijo.2015.3299
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autophagy controls centrosome number by degrading Cep63. (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Honda S, Konishi A, Satoko Arakawa S, Murohashi M, Yamaguchi H, Torii S, Tanabe M, Tanaka S, Warabi E, Shimizu S.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 7 号: 1 ページ: 13508-13508
  • DOI: 10.1038/ncomms13508
  • NAID: 120007129257
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cancer stem-like properties in colorectal cancer cells with low proteasome activity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Munakata K, Uemura M, Tanaka S, Kawai K, Kitahara T, Miyo M, Kano Y, Nishikawa S, Fukusumi T, Takahashi Y, Hata T, Nishimura J, Takemasa I, Mizushima T, Ikenaga M, Kato T, Murata K, Carethers JM, Yamamoto H, Doki Y, Mori M.
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 22 号: 21 ページ: 5277-5286
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-15-1945
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteasome activity is required for the initiation of precancerous pancreatic lesions. (2016)
  • 著者名/発表者名: Furuyama T, Tanaka S, Shimada S, Akiyama Y, Matsumura S, Mitsunori Y, Aihara A, Ban D, Ochiai T, Kudo A, Fukamachi H, Arii S, Kawaguchi Y, Tanabe M.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 27044-27044
  • DOI: 10.1038/srep27044
  • NAID: 120006775931
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dominant Expression of DCLK1 in Human Pancreatic Cancer Stem Cells Accelerates Tumor Invasion and Metastasis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Tanaka S, Akiyama Y, Shimada S, Adikrisna R, Matsumura S, Aihara A, Mitsunori Y, Ban D, Ochiai T, Kudo A, Arii S, Yamaoka S, Tanabe M.
  • 雑誌名: Plos One 巻: - 号: 1 ページ: e0146564-e0146564
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0146564
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD73 as a therapeutic target for pancreatic neuroendocrine tumor stem cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Katsuta E, Tanaka S, Mogushi K, Shimada S, Akiyama Y, Aihara A, Matsumura S, Mitsunori Y, Ban D, Ochiai T, Kudo A, Fukamachi H, Tanaka H, Nakayama K, Arii S, Tanabe M.
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 48 号: 9 ページ: 657-69
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1159-8
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cancer stem cells as therapeutic targets of hepato-biliary-pancreatic cancers. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S.
  • 雑誌名: Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Sciences 巻: in press 号: 7 ページ: 531-537
  • DOI: 10.1002/jhbp.248
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel Aurora/VEGFR dual kinase inhibitor as treatment for hepatocellular carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakao K, Tanaka S, Miura T, Sato K, Matsumura S, Aihara A, Mitsunori Y, Ban D, Ochiai T, Kudo A, Arii S, Tanabe M.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 106(8) 号: 8 ページ: 1016-1022
  • DOI: 10.1111/cas.12701
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel therapeutic combination targeting sequentially Aurora B and Bcl-xL in hepatocellular carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga H, Tanaka S, Aihara A, Ogawa K, Matsumura S, Ban D, Ochiai T, Irie T, Kudo A, Nakamura N, Arii S, Tanabe M.
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: 22(9) 号: 9 ページ: 1016-1022
  • DOI: 10.1245/s10434-014-4292-3
  • 査読あり
• [学会発表] シンポジウム：臨床検体のゲノム解析に基づいた遺伝子改変およびゲノム編集技術の臨床応用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中真二、島田周、古山貴基、大庭篤志、茂櫛薫、秋山好光、水野裕貴、小川康介、深町博史、伊藤浩光、光法雄介、松村聡、藍原有弘、伴大輔、落合高徳、工藤篤、川口義弥、田邉稔
  • 学会等名: 第116回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: リーガロイヤルホテル大阪（大阪府、大阪市）
• [学会発表] シンポジウム：肝癌の幹細胞性解析とゲノム編集技術を用いた治療応用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中真二、藍原有弘、田邉稔
  • 学会等名: 第102回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都、新宿区）
• [学会発表] シンポジウム：肝癌の幹細胞性解析とゲノム編集技術を用いた治療応用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中真二、佐藤公太、田邉稔
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ幕張（千葉県、幕張市）
• [学会発表] シンポジウム：肝胆膵がん個別化分類に基づいた癌幹細胞の治療抵抗性機序の解明と治療展開 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中真二、伊藤浩光、古山貴基、藍原有弘、松村聡、光法雄介、伴大輔、落合高徳、工藤篤、田邊稔
  • 学会等名: 第72回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: あわぎんホール（徳島県、徳島市）
• [学会発表] 癌幹細胞のエピジェネティック変化と転移性および治療抵抗性獲得機序 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中真二、島田周、秋山好光
  • 学会等名: 第75回日本癌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県、横浜市）
• [学会発表] ワークショップ：肝癌分子標的薬の生体内感受性バイオマーカー探索と臨床展開 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中真二、大畠慶映、田邉稔
  • 学会等名: 第14回日本消化器外科学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル（兵庫県、神戸市）
• [学会発表] Symposium: Surgical oncology for identification of novel molecular targets in refractory cancers. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S.
  • 学会等名: The 74th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: Nagoya
  • 年月日: 2015-10-09
• [学会発表] Symposium: Molecular pathogenesis and targeted therapy for major vascular invasiveness of hepatocellular carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Aihara A, Tanabe M.
  • 学会等名: The 13th General Meeting of the Japanese Society of Gastroenterological Surgery
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] シンポジウム：難治性消化器癌の幹細胞性解析を基盤とした標的治療の前臨床試験 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田中真二、島田周、伊藤浩光、古山隆貴、藍原有弘、松村聡、伴大輔、落合高徳、工藤篤、田邉稔.
  • 学会等名: 第71回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2015-07-15
• [学会発表] シンポジウム：幹細胞特性の機能的解析に基づいた肝癌標的治療の前臨床試験 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田中真二、古山隆貴、田邉稔.
  • 学会等名: 第51回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] パネルディスカッション：高度脈管侵襲肝細胞癌に対する術後補助療法の意義と分子生物学的解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田中真二、伊藤浩光、茂櫛薫、小川康介、藍原有弘、松村聡、伴大輔、落合高徳、入江工、工藤篤、田中博、有井滋樹、田邉稔.
  • 学会等名: 第115回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-04-17
• [図書] Human Stem Cell Toxicity (ed. Sherley JL) (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S.
  • 総ページ数: 299
  • 出版者: Royal Society of Chemistry (London)
• [図書] Cancer stem cells as therapeutic targets. (Human Stem Cell Toxicity; ed. Sherley JL) (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S.
  • 出版者: Royal Society of Chemistry
• [備考]
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/grad/monc/index.html