変形性膝関節症の治療薬を目指した関節軟骨最表層を再生誘導する低分子化合物の探索

• 研究課題/領域番号: 15K15536
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 矢野 文子 東京大学, 医学部附属病院, 特任講師 (80529040)
• 研究分担者: 小林 寛 東京大学, 医学部附属病院, その他 (20407951) ; 森崎 裕 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (30508099)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2015年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 変形性膝関節症 / 関節軟骨最表層 / ルブリシン / 低分子化合物

研究成果の概要

軟骨全体を保護する重要な関節軟骨最表層（SFZ）に発現しているPrg4に着目し、軟骨代謝が関連する各シグナルの修飾化合物をSFZ細胞に投与し、Prg4発現上昇をリアルタイムRT-PCRで網羅的に解析した。Hif2a、Wntシグナルが有望であることがわかり、各々のｃDNAマイクロアレイを行い、遺伝子発現プロファイルを取得した。Hif2aはPrg4のプロモーター活性を持つことが示されたのでChIPシーケンス解析を行った。In vivoではPrg4特異的Hif2aシグナルの強制発現型、機能抑制型マウス、またはPrg4特異的Wntシグナル強制発現型、機能抑制型マウスのOAモデルでの解析を行った。

研究成果

• [国際共同研究] Boston Children's Hospital/Orthopedics surgery/Harvard Medical School(米国)
• [雑誌論文] Bone regeneration by human dental pulp stem cells using a helioxanthin derivative and cell-sheet technology. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujii Y, Kawase-Koga Y, Hojo H, Yano F, Sato M, Chung UI, Ohba S, Chikazu D.
  • 雑誌名: Stem Cell Res Ther 巻: 9 号: 1 ページ: 24-24
  • DOI: 10.1186/s13287-018-0783-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Mouse Intervertebral Disc Degeneration Model by Surgically-Induced Instability (2017)
  • 著者名/発表者名: Oichi T, Taniguchi Y, Soma K, Chang SH, Yano F, Tanaka S, Saito T
  • 雑誌名: Spine 巻: ― 号: 10 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1097/brs.0000000000002427
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Lymphaticovenous Anastomoses for Lymphedema Complicated by Severe Lymphorrhea Following Resection of Soft-Tissue Sarcomas of the Adductor Compartment: A Report of Two Cases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Iida T, Yamamoto T, Ikegami M, Shinoda Y, Tanaka S, Kawano H.
  • 雑誌名: JBJS Case Connect 巻: 7（4） 号: 4 ページ: e80-e80
  • DOI: 10.2106/jbjs.cc.17.00078
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence and clinical outcomes of hip fractures and subchondral insufficiency fractures of the femoral head in patients with tumour-induced osteomalacia (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Hiroshi、Ito Nobuaki、Akiyama Toru、Okuma Tomotake、Kinoshita Yuka、Ikegami Masachika、Shinoda Yusuke、Fukumoto Seiji、Tanaka Sakae、Kawano Hirotaka
  • 雑誌名: International Orthopaedics 巻: 41 号: 12 ページ: 2597-2603
  • DOI: 10.1007/s00264-017-3610-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiple Acrometastases in a Patient with Renal Pelvic Urothelial Cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Sawada Ryoko、Shinoda Yusuke、Niimi Aya、Nakagawa Tohru、Ikegami Masachika、Kobayashi Hiroshi、Tanaka Sakae、Homma Yukio、Haga Nobuhiko
  • 雑誌名: Case Reports in Urology 巻: 2017 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1155/2017/7830207
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anterior Impingement Syndrome of the Ankle Caused by Osteoid Osteoma in the Talar Neck Treated with Arthroscopy and 3D C-Arm-Based Imaging (2017)
  • 著者名/発表者名: Masachika Ikegami, Takumi Matsumoto, Song Ho Chang, Hiroshi Kobayashi, Yusuke Shinoda, and Sakae Tanaka
  • 雑誌名: Case Reports in Orthopedics 巻: 2017 ページ: 2171627-2171627
  • DOI: 10.1155/2017/2171627
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Three-dimensional fluoroscopic navigation-assisted surgery for tumors in patients with tumor-induced osteomalacia in the bones. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Akiyama T, Okuma T, Shinoda Y, Oka H, Ito N, Fukumoto S, Tanaka S, Kawano H.
  • 雑誌名: Comput Assist Surg 巻: 12 号: 1 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1080/24699322.2017.1282044
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Different regulation of limb development by p63 transcript variants (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawata M, Taniguchi Y, Mori D, Yano F, Ohba S, Chung UI, Shimogori T, Mills AA, Tanaka S, Saito T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 号: 3 ページ: e0174122-e0174122
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0174122
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regulation of Chondrocyte Survival in Mouse Articular Cartilage by p63. (2017)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi Y, Kawata M, Chang SH, Mori D, Okada K, Kobayashi H, Sugita S, Hosaka Y, Inui H, Taketomi S, Yano F, Ikeda T, Akiyama H, Mills AA, Chung UI, Tanaka S, Kawaguchi H, and Saito T*
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: 69 号: 3 ページ: 598-609
  • DOI: 10.1002/art.39976
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Impact of geriatric factors on surgical and prognostic outcomes in elderly patients with soft-tissue sarcoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuda Y, Ogura K, Kobayashi E, Hiruma T, Iwata S, Asano N, Kawai A, Chuman H, Ishii T, Morioka H, Kobayashi H, Kawano H.
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 巻: 2017/2/15 号: 5 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1093/jjco/hyx016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Biphasic regulation of chondrocytes by Rela through induction of anti-apoptotic and catabolic target genes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Chang S, Mori D, Itoh S, Hirata M, Hosaka Y, Taniguchi Y, Okada K, Mori Y, Yano F, Chung U, Akiyama H, Kawaguchi H, Tanaka S, Saito T.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 7 号: 1 ページ: 13336-13336
  • DOI: 10.1038/ncomms13336
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Comparison of mouse and human ankles and establishment of mouse ankle osteoarthritis models by surgically-induced instability (2016)
  • 著者名/発表者名: Chang SH, Yasui T, Taketomi S, Matsumoto T, Kim-Kaneyama JR, Omiya T, Hosaka Y, Inui H, Omata Y, Yamagami R, Mori D, Yano F, Chung U, Tanaka S, Saito T.
  • 雑誌名: Osteoarthritis Cartilage 巻: 24 号: 4 ページ: 688-697
  • DOI: 10.1016/j.joca.2015.11.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Grey-scale sonography and sonoelastography for diagnosing carpal tunnel syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto H, Morizaki Y, Kashiyama T, Tanaka S.
  • 雑誌名: World J Radiol. 巻: 8 号: 3 ページ: 281-7
  • DOI: 10.4329/wjr.v8.i3.281
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prevalence of hand osteoarthritis and its relationship to hand pain and grip strength in Japan: The third survey of the ROAD study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kodama R, Muraki S, Oka H, Iidaka T, Teraguchi M, Kagotani R, Asai Y, Yoshida M, Morizaki Y, Tanaka S, Kawaguchi H, Nakamura K, Akune T, Yoshimura N
  • 雑誌名: Mod Rheumatol. 巻: 16 ページ: 1-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] <b>Hyaline cartilage formation and tumorigenesis of implanted tissues derived from human induced pluripotent stem </b><b>cells </b> (2015)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Yano F, Mori D, Kawata M, Hoshi K, Takato T, Masaki H, Otsu M, Eto K, Nakauchi H, Chung UI, Tanaka S
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 36 号: 3 ページ: 179-186
  • DOI: 10.2220/biomedres.36.179
  • NAID: 130005083858
  • ISSN: 0388-6107, 1880-313X
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Runx1 and Runx3 Are Downstream Effectors of Nanog in Promoting Osteogenic Differentiation of the Mouse Mesenchymal Cell Line C3H10T1/2 (2015)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Ohba S, Yano F, Seto I, Yonehara Y, Takato T, Ogasawara T
  • 雑誌名: Cell Reprogram 巻: 17 号: 3 ページ: 227-234
  • DOI: 10.1089/cell.2014.0059
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] <b>Regulation of mouse chondrocyte differentiation by CCAAT/enhancer-binding pr</b><b>oteins </b> (2015)
  • 著者名/発表者名: Okuma T, Hirata M, Yano F, Mori D, Kawaguchi H, Chung UI, Tanaka S, Saito T
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 36 号: 1 ページ: 21-29
  • DOI: 10.2220/biomedres.36.21
  • NAID: 130004903876
  • ISSN: 0388-6107, 1880-313X
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] β-cateninシグナルは関節軟骨最表層の維持に必須である (2017)
  • 著者名/発表者名: 玄 峰俊、矢野 文子、斎藤 琢
  • 学会等名: 第35回日本骨代謝学会、第32回日本整形外科学会基礎、第31回日本軟骨代謝学会
• [学会発表] 関節軟骨最表層に発現する転写因子 HIF-2α は,関節軟骨の維持に不可欠である (2017)
  • 著者名/発表者名: 牧井 勇磨、矢野 文子、斎藤 琢
  • 学会等名: 第35回日本骨代謝学会、第32回日本整形外科学会基礎
• [学会発表] Runx1 contributes to articular cartilage maintenance through enhancement of cartilage matrix production and suppression of hypertrophic differentiation (2016)
  • 著者名/発表者名: Fumiko Yano, Taku Saito, Shinsuke Ohba, Sakae Tanaka, Ung-il Chung
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Asia conference on Bone & Cartilage: From Development to Human Diseases
  • 発表場所: The Suzhou Dushu Lake Conference Center
  • 年月日: 2016-10-24
  • 国際学会
• [学会発表] Runx1による軟骨分化制御機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 矢野文子
  • 学会等名: 第31回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 第31回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 年月日: 2016-10-13
  • 招待講演
• [学会発表] Runx1による軟骨分化制御機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 矢野文子
  • 学会等名: 第31回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡・福岡市）
  • 年月日: 2016-10-13
  • 招待講演
• [学会発表] Runx1による軟骨分化制御機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 矢野文子
  • 学会等名: 第34回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2016-07-20
  • 招待講演
• [学会発表] Runx1による軟骨分化制御機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 矢野文子
  • 学会等名: 第34回日本骨代謝学会学術集会 / 第3回アジア太平洋骨代謝学会議
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府・大阪市）
  • 年月日: 2016-07-20
  • 招待講演
• [学会発表] Runx1による軟骨分化制御機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 矢野文子、斎藤琢、大庭伸介、田中栄、鄭雄一
  • 学会等名: 第２回 骨免疫学会
  • 発表場所: ホテルモントレ沖縄スパ＆リゾート
  • 年月日: 2016-07-06
• [学会発表] Runx1による軟骨分化制御機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 矢野文子
  • 学会等名: 第2回日本骨免疫学会
  • 発表場所: ホテルモントレ沖縄スパ＆リゾート（沖縄・恩納村）
  • 年月日: 2016-07-06
• [学会発表] Runx1 contributes to articular cartilage maintenance through enhancement of cartilage matrix production and suppression of hypertrophic differentiation (2016)
  • 著者名/発表者名: Fumiko Yano, Taku Saito, Shinsuke Ohba, Ung-il Chung
  • 学会等名: The second Herbert Fleisch Workshop
  • 発表場所: Novotel Brugge Centrum (Belgium・Brugge)
  • 年月日: 2016-02-28
  • 国際学会
• [学会発表] 軟骨再生を誘導する変形関節症治療候補薬のin vivoモデルにおける効果～そのメカにニズムの解析とターゲット分子の探索～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 矢野文子
  • 学会等名: 第18回骨代謝研究会
  • 発表場所: 慶応義塾大学医学部総合医科学研究棟（東京・新宿区）
  • 年月日: 2015-11-05
  • 招待講演
• [学会発表] A novel disease-modifying osteoarthritis drug candidate targeting Runx1 (2015)
  • 著者名/発表者名: Fumiko Yano
  • 学会等名: LMU-Utokyo Symposium
  • 発表場所: Innnovation Center for Biotechnology (Germany・Munich)
  • 年月日: 2015-10-27
• [学会発表] Runx1による軟骨分化制御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 矢野文子
  • 学会等名: 第16回運動器科学研究会
  • 発表場所: みなみホール（鹿児島県・鹿児島市）
  • 年月日: 2015-09-11
• [備考] 東京大学 工学系研究科/医学系研究科 鄭雄一研究室
  • URL: http://www.tetrapod.t.u-tokyo.ac.jp/med/index.html
• [備考] 東京大学医学部附属病院 顎口腔外科・歯科矯正歯科
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/~oralsurg/
• [備考] 東京大学医学部附属病院 整形外科・脊椎外科
  • URL: http://www.u-tokyo-ortho.jp/about/achievements/achievements.html