ユビキチン依存的DNA-PK活性化が導く抗がん剤感受性のメカニズム解明

• 研究課題/領域番号: 15K16127
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 放射線・化学物質影響科学
• 研究機関: 金沢医科大学
• 研究代表者: 逆井 良 金沢医科大学, 医学部, 助教 (10549950)
• 研究協力者: 柴田 淳史 群馬大学, 大学院医学系研究科・大学院研究教育支援センター, 研究講師 (30707633)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: DNA二本鎖切断 / 非相同末端連結 / 相同組換え修復 / 相同組換え

研究成果の概要

抗がん剤であるカンプトテシン（CPT）は、DNA切断端を一つしか持たない損傷（one-ended DSB）を生じる。one-ended DSBの修復に非相同末端連結（NHEJ）が関与すると細胞にとって毒性を示すと考えられ、CPTによる抗がん効果を考える上では、one-ended DSBに対するNHEJ経路の関与機構を明らかにすることは重要となる。
これまでの研究から、ユビキチン化因子であるUbcH5がNHEJに関与し、染色体異常の発生や、CPTへの抵抗性に寄与することを見出した。E3ユビキチンリガーゼとしてSIAH1 も同定したが、UbcH5とは異なる影響が見られた。

研究成果

• [雑誌論文] Replication stress induces accumulation of FANCD2 at central region of large fragile genes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Y, Iwasaki WM, Kugou K, Takahashi KK, Oda A, Sato K, Kobayashi W, Kawai H, Sakasai R, Takaori-Kondo A, Yamamoto T, Kanemaki MT, Taoka M, Isobe T, Kurumizaka H, Innan H, Ohta K, Ishiai M, Takata M.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res. 巻: 46(6) 号: 6 ページ: 2932-2944
  • DOI: 10.1093/nar/gky058
  • NAID: 120006488604
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Caspase-mediated cleavage of X-ray repair cross-complementing group 4 promotes apoptosis by enhancing nuclear translocation of caspase- activated DNase (2018)
  • 著者名/発表者名: 1.Sunatani Y, Kamdar RP, Sharma MK, Matsui T, Sakasai R, Hashimoto M, Ishigaki Y, Matsumoto Y, Iwabuchi K
  • 雑誌名: Exp Cell Res 巻: 362 号: 2 ページ: 450-460
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2017.12.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Aquarius is required for proper CtIP expression and homologous recombination repair (2017)
  • 著者名/発表者名: 2.Sakasai R, Isono M, Wakasugi M, Hashimoto M, Sunatani Y, Matsui T, Shibata A, Matsunaga T, Iwabuchi K
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1038/s41598-017-13695-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The distinctive cellular responses to DNA strand breaks caused by a DNA topoisomerase I poison in conjunction with DNA replication and RNA transcription (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakasai R, Iwabuchi K.
  • 雑誌名: Genes & Genetic Systems 巻: 90 号: 4 ページ: 187-194
  • DOI: 10.1266/ggs.15-00023
  • NAID: 130005118395
  • ISSN: 1341-7568, 1880-5779
  • 査読あり
• [学会発表] ユビキチン化因子UBE2E2によるDNAトポイソメラーゼIIの制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 逆井良、砂谷優実、松井理、岩淵邦芳
  • 学会等名: 第24回DNA複製・組換え・修復ワークショップ
• [学会発表] Analysis of repair pathway for one-ended DNA double-strand breaks (2017)
  • 著者名/発表者名: Ryo Sakasai, Yumi Sunatani, Tadashi Matsui, Kuniyoshi Iwabuchi
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第60回大会
• [学会発表] PARP inhibition disrupts repair of one-ended DNA double-strand breaks (2017)
  • 著者名/発表者名: Ryo Sakasai, Kuniyoshi Iwabuchi
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] RNAヘリカーゼAquariusはDNA-RNAハイブリッドを解消して相同組換え修復を促進する (2016)
  • 著者名/発表者名: 逆井良 磯野真由 若杉光夫 橋本光正 砂谷優実 松井理 柴田淳史 松永司 岩淵邦芳
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市西区）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] RNAヘリカーゼAquariusはR-loopを解消して相同組換え修復を促進する (2016)
  • 著者名/発表者名: 逆井良 磯野真由 若杉光夫 橋本光正 砂谷優実 松井理 柴田淳史 松永司 岩淵邦芳
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第59回大会
  • 発表場所: ＪＭＳアステールプラザ（広島県広島市）
  • 年月日: 2016-10-26
  • 招待講演
• [学会発表] Topoisomerase II switching is regulated by ubiquitination (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakasai R, Sunatani Y, Matsui T, Iwabuchi K
  • 学会等名: Gordon Research Conference, DNA Topoisomerase in Biology & Medicine
  • 発表場所: メーン州 米国
  • 年月日: 2016-08-07
  • 国際学会
• [学会発表] Ubiquitin-dependent activation of DNA-PKcs leads to chromosomal aberration in response to one-ended DNA double strand breaks (2015)
  • 著者名/発表者名: Ryo Sakasai, Yumi Sunatani, Tadashi Matsui, Mitsumasa Hashimoto, Kuniyoshi Iwabuchi
  • 学会等名: ICRR2015
  • 発表場所: 京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2015-05-25
  • 国際学会
• [備考] 金沢医科大学 医学部 生化学I
  • URL: https://kmu-bc1.jimdo.com/
• [備考] Iwabuchi Lab 金沢医科大学 生化学I
  • URL: http://kmu-bc1.jimdo.com