光により睡眠・摂食を制御する分子ツールの開発

• 研究課題/領域番号: 15K16557
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: ケミカルバイオロジー
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 斉藤 毅 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 助教 (80609933)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2015年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: オレキシン / 睡眠覚醒 / 光ケージド化合物 / 作動薬 / 睡眠 / 覚醒 / ケージド化合物 / 拮抗薬 / スイッチング化合物 / 合成化学 / 神経科学 / 脳・神経 / 有機化学

研究成果の概要

本研究は、「オレキシン神経伝達機構を作用部位・時間分解能を確保して解析解明するのための分子ツールの開発」を目的として、光により活性のon、offを制御できる光応答機能を付与した分子の開発を行うものである。研究期間内に、オレキシン受容体作動薬の開発を行い、その脳内作用部位の探索を行った。また、オレキシン受容体作動薬の構造活性相関研究を基に光感受性官能基を導入した光ケージド薬物を開発し、脳切片を用いた電気生理学実験を行った。

研究成果

• [雑誌論文] Essential structure of orexin 1 receptor antagonist YNT-707, Part II: Drastic effect of the 14-hydroxy group on the orexin 1 receptor antagonistic activity (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohrui Sayaka、Yamamoto Naoshi、Saitoh Tsuyoshi、Kutsumura Noriki、Nagumo Yasuyuki、Irukayama-Tomobe Yoko、Ogawa Yasuhiro、Ishikawa Yukiko、Watanabe Yurie、Hayakawa Daichi、Gouda Hiroaki、Yanagisawa Masashi、Nagase Hiroshi
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett. 巻: 28 号: 4 ページ: 774-777
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2017.12.069
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Non-peptide orexin-2 receptor agonist attenuates morphine-induced sedative effects in rats (2018)
  • 著者名/発表者名: Toyama, S., Shimoyama N, Tagaito Y., Nagase H., Saitoh T., Yanagisawa M., and Shimoyama, M.
  • 雑誌名: Anesthesiology 巻: 128 号: 5 ページ: 992-1003
  • DOI: 10.1097/aln.0000000000002161
  • 査読あり
• [雑誌論文] オレキシン研究の進展と新規受容体作動薬の創製 (2018)
  • 著者名/発表者名: 斉藤毅，長瀬博
  • 雑誌名: バイオサイエンスとインダストリー(B&I) 巻: 76 ページ: 127-29
• [雑誌論文] Nonpeptide orexin type-2 receptor agonist ameliorates narcolepsy-cataplexy symptoms in mouse models (2017)
  • 著者名/発表者名: Irukayama-Tomobe Y, Ogawa Y, Tominaga H, Ishikawa Y, Hosokawa N, Ambai S, Kawabe Y, Uchida S, Nakajima R, Saitoh T, Kanda T, Vogt K, Sakurai T, Nagase H, Yanagisawa M.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 114 号: 22 ページ: 5731-5736
  • DOI: 10.1073/pnas.1700499114
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Essential structure of orexin 1 receptor antagonist YNT-707, Part I: Role of the 4,5-epoxy ring for binding with orexin 1 receptor (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Naoshi、Ohrui Sayaka、Okada Takahiro、Yata Masahiro、Saitoh Tsuyoshi、Kutsumura Noriki、Nagumo Yasuyuki、Irukayama-Tomobe Yoko、Ogawa Yasuhiro、Ishikawa Yukiko、Watanabe Yurie、Hayakawa Daichi、Gouda Hiroaki、Yanagisawa Masashi、Nagase Hiroshi
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett. 巻: 27 号: 17 ページ: 4176-4179
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2017.07.011
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] IIIS発 ナルコレプシー治療薬開発に向けた取り組み (2017)
  • 著者名/発表者名: 斉藤毅，入鹿山容子，柳沢正史，長瀬博
  • 雑誌名: なるこ 巻: 34 ページ: 8-10
• [雑誌論文] Design and Synthesis of Potent and Highly Selective Orexin 1 Receptor Antagonists with a Morphinan Skeleton and Their Pharmacologies (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagase H and Yanagisawa M et al.
  • 雑誌名: J Med Chem 巻: 60 号: 3 ページ: 1018-1040
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b01418
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 睡眠覚醒を制御する世界初の分子：オレキシン２受容体作動薬YNT-185の創製 (2016)
  • 著者名/発表者名: 斉藤 毅，長瀬 博
  • 雑誌名: 和光純薬時報 巻: 84 ページ: 2-5
• [雑誌論文] 低分子オレキシン受容体アゴニストの創製 (2016)
  • 著者名/発表者名: 斉藤 毅，長瀬 博
  • 雑誌名: MEDCHEM NEWS 巻: 26 ページ: 90-96
  • NAID: 130007383316
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and Synthesis of Non-Peptide, Selective Orexin Receptor 2 Agonists (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagahara T, Saitoh T, Kutsumura N, Irukayama-Tomobe Y, Ogawa Y, Kuroda D, Gouda H, Kumagai H, Fujii H, Yanagisawa M, Nagase H
  • 雑誌名: J. Med. Chem 巻: 58 号: 20 ページ: 7931-7937
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b00988
  • 査読あり
• [学会発表] 低分子量オレキシン受容体2型作動薬YNT-185の組織学的、及び電気生理学的解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小川靖裕、入鹿山容子、富永拡、細川直人、斉藤毅、長瀬博、柳沢正史
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎新聞文化ホール（長崎県長崎市）
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] 新規低分子量オレキシン受容体作動薬YNT-185の全身炎症後の活動回復作用の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 内田俊太郎、入鹿山容子、小川靖裕、富永拡、石川ゆい、木山麻衣子、斉藤毅、長瀬博、柳沢正史
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎新聞文化ホール（長崎県長崎市）
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] モルヒナン骨格を有するオレキシン1受容体（OX1R）の特異的拮抗薬の設計・合成とOX1R結合の活性立体配座 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山本直司、大類彩、岡田卓大、谷田誠浩、斉藤毅、沓村憲樹、南雲康行、入鹿山容子、小川靖裕、石川有紀子、平山重人、渡辺友里恵、早川大地、合田浩明、柳沢正史、長瀬博
  • 学会等名: 第35回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [学会発表] Design and synthesis of orexin 1 receptor selective antagonists (2017)
  • 著者名/発表者名: Sayaka Ohrui, Naoshi Yamamoto, Masahiro Yata, Takahiro Okada, Tsuyoshi Saitoh, Noriki Kutsumura, Yasuyuki Nagumo, Yoko Irukayama-Tomobe, Yukiko Ishikawa, Yasuhiro Ogawa, Shigeto Hirayama, Masashi Yanagisawa, Hiroshi Nagase
  • 学会等名: Tsukuba Global Science Week (TGSW) 2017
  • 国際学会
• [学会発表] オレキシン１受容体拮抗薬YNT-707の必須構造部位検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大類彩、山本直司、岡田卓大、谷田誠浩、斉藤毅、沓村憲樹、南雲康行、入鹿山容子、石川有紀子、小川靖裕、渡邊友里恵、早川大地、合田浩明、柳沢正史、長瀬博
  • 学会等名: 第61回日本薬学会関東支部大会
• [学会発表] 大学における創薬研究とクロマトグラフィー (2017)
  • 著者名/発表者名: 斉藤毅
  • 学会等名: 分取クロマトセミナー2017
  • 招待講演
• [学会発表] 睡眠覚醒を標的とする創薬研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 斉藤毅
  • 学会等名: 第４回次世代の有機化学・広島シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] オレキシン 2 受容体作動薬 YNT-185 の創製 (2016)
  • 著者名/発表者名: 斉藤毅、永原崇志、沓村憲樹、中嶋龍、細川直人、入鹿山容子、小川靖裕、富永拡、黒田大介、合田浩明、藤井秀明、柳沢正史、長瀬博
  • 学会等名: 第34回メディシナルケミストリーシンポジウム サテライトセッション
  • 発表場所: つくば国際会議場（茨城県つくば市）
  • 年月日: 2016-11-30
  • 招待講演
• [学会発表] 低分子オレキシン受容体アゴニストの創製 (2016)
  • 著者名/発表者名: 斉藤毅、永原崇志、沓村憲樹、入鹿山容子、小川靖裕、富永拡、黒田大介、合田浩明、藤井秀明、柳沢正史、長瀬博
  • 学会等名: 第60回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 東京大学本郷キャンパス（東京都文京区）
  • 年月日: 2016-09-17
  • 招待講演
• [学会発表] オレキシン2受容体作動薬の設計・合成 (2016)
  • 著者名/発表者名: 長瀬博、永原崇志、斉藤毅、沓村憲樹、入鹿山容子、小川靖裕、黒田大祐、合田浩明、藤井秀明、柳沢正史
  • 学会等名: 第36回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウム
  • 発表場所: 北海道大学（北海道札幌市）
  • 年月日: 2016-08-19
  • 招待講演
• [学会発表] Development of non-peptide orexin receptor agonists for controlling sleep/wake cycle (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Saitoh, Takashi Nagahara, Noriki Kutsumura, Yoko Irukayama, Yasuhiro Ogawa, Daisuke Kuroda, Hiroaki Gouda, Hideaki Fujii, Masashi Yanagisawa, Hiroshi Nagase
  • 学会等名: 日本化学会第96春季年会
  • 発表場所: 同志社大学京田辺キャンパス、京都府、京都市
  • 年月日: 2016-03-27
• [学会発表] Discovery of novel orexin receptor agonists for controlling sleep/awake cycle (2015)
  • 著者名/発表者名: T. Saitoh, T. Nagahara, N. Kutsumura, Y. Irukayama, Y. Ogawa, H. Fujii, M. Yanagisawa, H. Nagase
  • 学会等名: Pacifichem 2015
  • 発表場所: ヒルトンハワイアンビレッジ、ホノルル、アメリカ
  • 年月日: 2015-12-19
  • 国際学会
• [学会発表] 低分子オレキシン受容体アゴニストの創製 (2015)
  • 著者名/発表者名: 斉藤毅、永原崇志、沓村憲樹、入鹿山容子、小川靖裕、黒田大祐、合田浩明、藤井秀明、柳沢正史、長瀬博
  • 学会等名: 第33回 メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 幕張国際研修センター、千葉県、千葉市
  • 年月日: 2015-11-26