相互作用活性化エネルギーに基づく蛋白質制御剤の創出

• 研究課題/領域番号: 15K17882
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 生体関連化学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 長門石 曉 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 助教 (30550248)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: 蛋白質 / 薬剤 / 熱力学 / 速度論 / 活性化エネルギー / 阻害剤 / 低分子創薬 / リガンド

研究成果の概要

細胞増殖シグナルに関わるがん標的分子ERK2と、その既知薬剤であるFR、CAY、SCHを選択し、速度論パラメータにおける温度依存性を解析した。FRとの相互作用においては、その変異体解析の結果、遷移状態では結合サイト周辺で脱水和、及び分子内相互作用の切断による構造の緩みが起きていることが示唆された。さらにCAYとSCHの解析から、遷移状態における活性化エンタルピーはより不利に、一方活性化エントロピーはより有利に変化し、両者のエネルギー差の大きさと、阻害濃度や解離速度定数の低さに因果関係があることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Through-bond effects in the ternary complexes of thrombin sandwiched by two DNA aptamers (2017)
  • 著者名/発表者名: A. Pica, I. R. Krauss, V. Parente, H. Tateishi-Karimata, S. Nagatoishi, K. Tsumoto, N. Sugimoto, and F. Sica
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res., 45, 461-469 (2017) 巻: 45 号: 1 ページ: 461-469
  • DOI: 10.1093/nar/gkw1113
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Disruption of cell adhesion by an antibody targeting the cell-adhesive intermediate (X-dimer) of human P-cadherin (2017)
  • 著者名/発表者名: S. Kudo, J. M. M. Caaveiro, S. Nagatoishi, T. Miyafusa, T. Matsuura, Y. Sudou, and K. Tsumoto
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 39518-39518
  • DOI: 10.1038/srep39518
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Structural basis for amino-acid export by DMT superfamily transporter YddG (2016)
  • 著者名/発表者名: H. Tsuchiya, S. Doki, M. Takemoto, T. Ikuta, T. Higuchi, K. Fukui, Y. Usuda, E. Tabuchi, S. Nagatoishi, K. Tsumoto, T. Nishizawa, K. Ito, N. Dohmae, R. Ishitani and O. Nureki
  • 雑誌名: Nature 巻: 534 号: 7607 ページ: 417-420
  • DOI: 10.1038/nature17991
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mitochonic Acid 5 Binds Mitochondria and Ameliorates Renal Tubular and Cardiac Myocyte Damage. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Kanno SI, Abe T. et al
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol. 巻: 27 号: 7 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1681/asn.2015060623
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Epiregulin Recognition Mechanisms by Anti-epiregulin Antibody 9E5: STRUCTURAL, FUNCTIONAL, AND MOLECULAR DYNAMICS SIMULATION ANALYSES. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kado Y1, Mizohata E2, Nagatoishi S3, Iijima M4, Shinoda K4, Miyafusa T3, Nakayama T2, Yoshizumi T2, Sugiyama A4, Kawamura T4, Lee YH4, Matsumura H2, Doi H4, Fujitani H4, Kodama T4, Shibasaki Y4, Tsumoto K5, Inoue T6.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 291 号: 5 ページ: 2319-2330
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.656009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Structural basis for inhibition of the Tob-CNOT7 interaction by a fragment screening approach. (2015)
  • 著者名/発表者名: Bai Y, Tashiro S, Nagatoishi S, Suzuki T, Yan D, Liu R, Tsumoto K, Bartlam M, Yamamoto T.
  • 雑誌名: Protein Cell. 巻: 6 号: 12 ページ: 924-928
  • DOI: 10.1007/s13238-015-0225-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Discovery and characterization of natural tropolones as inhibitors of the antibacterial target CapF from Staphylococcus aureus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakano K, Chigira T, Miyafusa T, Nagatoishi S, Caaveiro JM, Tsumoto K.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 5 号: 1 ページ: 15337-15337
  • DOI: 10.1038/srep15337
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differential binding of prohibitin-2 to estrogen receptor α and to drug-resistant ERα mutants. (2015)
  • 著者名/発表者名: Chigira T, Nagatoishi S, Tsumoto K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 463 号: 4 ページ: 726-731
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.06.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osteomodulin regulates diameter and alters shape of collagen fibrils. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tashima T, Nagatoishi S, Sagara H, Ohnuma S, Tsumoto K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 463 号: 3 ページ: 292-296
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.05.053
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 次世代の低分子創薬を拓く蛋白質-低分子間相互作用の物理化学的解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 長門石曉, Caaveiro Jose, 津本浩平
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 東北大学川内キャンパス
  • 年月日: 2017-03-24
• [学会発表] 創薬研究における ITCとサーマルシフトの活用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 長門石 曉
  • 学会等名: 熱測定スプリングスクール2017（第78回熱測定講習会）
  • 発表場所: 早稲田大学西早稲田キャンパス（新宿区
  • 年月日: 2017-03-08
  • 招待講演
• [学会発表] Thermodynamic elucidation of binding process for protein-ligand interactions to propose a drug design (2016)
  • 著者名/発表者名: Satoru Nagatoishi, Sou Yamaguchi, Kouhei Tsumoto
  • 学会等名: 第10回バイオ関連化学シンポジウム
  • 発表場所: 石川県立音楽堂
  • 年月日: 2016-09-07
• [学会発表] Calorimetric characterization of the interaction between an intrinsically disordered protein YB-1 and nucleic acids (2016)
  • 著者名/発表者名: Satoru Nagatoishi, Yumiko Tanabe, Kouhei Tsumoto
  • 学会等名: CALCON2016
  • 発表場所: Turtle Bay, Hawaii, USA
  • 年月日: 2016-07-31
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Thermodynamics of the interaction between proteins and small compounds in drug discovery (2016)
  • 著者名/発表者名: 長門石曉
  • 学会等名: 分子研研究会
  • 発表場所: 岡崎コンファレンスセンター(愛知県岡崎市）
  • 年月日: 2016-06-27
  • 招待講演
• [学会発表] SPR and ITC-based small-molecule screening to find inhibitors of protein-protein interactions. (2016)
  • 著者名/発表者名: Satoru Nagatoishi, Tsumoto Kouhei
  • 学会等名: Developments in Protein Interaction Analysis, DiPIA2016
  • 発表場所: Crowne Plaza Berlin City Center, Berlin, Germany
  • 年月日: 2016-06-12
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] プロセス熱力学に基づく蛋白質－低分子間相互作用の解析と薬剤設計の提案 (2016)
  • 著者名/発表者名: 長門石曉、山口奏、津本浩平
  • 学会等名: 第16回日本蛋白質科学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡県福岡市)
  • 年月日: 2016-06-07
• [学会発表] 熱力学的解析を基盤とした茶カテキン- 蛋白質間の分子認識 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高橋知也、長門石曉、津本浩平
  • 学会等名: 第16回日本蛋白質科学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2016-06-07
• [学会発表] Biophysical approach to find the inhibitors of CapF and ERK2 enzyme in FBDD. (2016)
  • 著者名/発表者名: Satoru Nagatoishi, Kouhei Tsumoto
  • 学会等名: JCUP VII
  • 発表場所: 大手町サンスカイルーム
  • 年月日: 2016-05-19
  • 招待講演
• [学会発表] TRAF6-Ubc13蛋白質間相互作用の低分子阻害剤スクリーニングに向けた相互作用解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 展天承・長門石曉・井上純一郎・津本浩平
  • 学会等名: 第136年会 日本薬学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] Tob1-CNOT7相互作用阻害剤開発を目指した19F-NMRスクリーニング (2016)
  • 著者名/発表者名: 副田 康平・長門石 曉、加藤 悦子、山本 雅、津本 浩平
  • 学会等名: 第136年会 日本薬学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] Development of novel infection inhibitors targeting iron-uptake pathways against Group A streptococcus (2015)
  • 著者名/発表者名: Masato Hoshino, Jose Manuel Martinez Caaveiro, Satoru Nagatoishi, Ichiro Nakagawa, Kouhei Tsumoto
  • 学会等名: The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies 2015 (PacificChem)
  • 発表場所: Hawaii convention center 他 (Honolulu, USA)
  • 年月日: 2015-12-15
• [学会発表] 含フッ素フラグメントライブラリを用いた19F NMR、SPR、ITCによるスクリーニング (2015)
  • 著者名/発表者名: 山口奏・長門石曉・梶谷敬太・加藤悦子・秋山弘行・金井理・古谷利夫・津本浩平
  • 学会等名: 第6回 スクリーニング学研究会
  • 発表場所: ソニックシティ（大宮市）
  • 年月日: 2015-11-27
• [学会発表] Elucidation of transition state for the interactions between ERK2 and inhibitors using SPR (2015)
  • 著者名/発表者名: 山口奏・長門石曉・津本浩平
  • 学会等名: CBI学会2015年大会
  • 発表場所: タワーホール船堀（江戸川区）
  • 年月日: 2015-10-27
• [学会発表] Biophysical cross-validation in fragment screening of fluorinated chemical library toward FBDD using SPR, ITC and 19F NMR (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoru Nagatoishi, Sou Yamaguchi, Keita Kajita, Etsuko Katoh, Hiroyuki Akiyama, Satoru Kanai, Toshio Furuya, Kouhei Tsumoto
  • 学会等名: The 43rd Symposium on Structural Activity Relationship 2015
  • 発表場所: 新潟日報メディアシップ日報ホール (新潟市）
  • 年月日: 2015-09-27
  • 国際学会
• [学会発表] 低分子スクリーニングにおける熱量解析の活用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 長門石 曉
  • 学会等名: よこはまNMR研究会第53回ワークショップ
  • 発表場所: 理化学研究所横浜事業所 (横浜市）
  • 年月日: 2015-09-16
  • 招待講演
• [学会発表] Protein adsorption to Cyclo Olefin Polymer using reflectometric interference spectroscopy (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoru NAGATOISHI, Satoru ADACHI , Hiroya NISHIOKA, Kouhei TSUMOTO
  • 学会等名: 第7回GSCシンポジウム
  • 発表場所: 一橋大学一橋講堂 他（国立市）
  • 年月日: 2015-07-05
• [学会発表] Screening of novel infection inhibitors targeting iron-uptake pathways against Group A streptococcus (2015)
  • 著者名/発表者名: Masato Hoshino, Jose Manuel Martinez Caaveiro, Satoru Nagatoishi, Ichiro Nakagawa, Kouhei Tsumoto
  • 学会等名: 第7回GSCシンポジウム
  • 発表場所: 一橋大学一橋講堂 他（国立市）
  • 年月日: 2015-07-05
• [図書] 生体分子化学「8章酵素」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 長門石 曉、津本 浩平（分担執筆）
  • 総ページ数: 307
  • 出版者: 講談社
• [図書] バイオサイエンスとインダストリー「物理化学的解析技術を利用したリガンドスクリーニング」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 長門石 曉、津本 浩平
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: バイオインダストリー協会
• [図書] ファルマシア「結合熱力学プロファイリングによる創薬」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 長門石 曉・楠﨑佑子・津本 浩平
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 日本薬学会