DNA複製阻害と細胞分裂促進を組み合わせた新規制がん戦略の開発

• 研究課題/領域番号: 15K18423
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 覺正 直子 公益財団法人東京都医学総合研究所, ゲノム医科学研究分野, 研究員 (30599593)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2017年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: Cdc7キナーゼ / Wee1キナーゼ / 細胞周期 / S期 / M期 / がん細胞死 / キナーゼ阻害剤 / DNA複製

研究成果の概要

5FUなどS期阻害剤によるがん細胞死は、複製遅延から未複製領域が残存する状態でM期に進行する事で誘導されるという仮説に基づき、S期阻害とM期促進の組合せにより効率良く細胞死を誘導する戦略を提案した。
・Cdc7阻害剤によるS期阻害は、引き続くM期への進行時に細胞死を誘導した。・Cdc7阻害剤とWee1阻害剤(MK1775;M期進行を促進)の組合せは単独投与より効率良くがん細胞死を誘導した。・CCRF-CEM(白血病)、Lovo(結腸腺癌)、HeLa(子宮頸癌)等でも同様の効果が観察された。・HU(複製阻害)、Aphidicolin(DNAポリメラーゼ阻害)もMK1775との相乗効果を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Checkpoint-independent Regulation of Origin Firing by Mrc1 through Interaction with Hsk1 kinase. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, S., Kanoh, Y., Shimmoto, M., Hayano, M., Ueda, K., Fukatsu, R., Kakusho, N., and Masai, H.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 巻: MCB.00355-16. 号: 7
  • DOI: 10.1128/mcb.00355-16
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CDC28 phosphorylates Cac1p and regulates the association of Chromatin Assembly Factor I with chromatin. (2015)
  • 著者名/発表者名: Jeffery, D., Kakusho, N., You, Z., Gharib, M., Wyse, B., Drury, E., Weinreich, M., Thibault, P. Verreault, A., Masai, H. and *Yankulov, K.
  • 雑誌名: Cell Cycle 巻: 14 号: 1 ページ: 74-85
  • DOI: 10.4161/15384101.2014.973745
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Rif1 binds to G-quadruplexes and suppresses replication over long distances. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Kanoh, Seiji Matsumoto, Rino Fukatsu, Naoko Kakusho, Nobuaki Kono, Claire Renard-Guillet, Koji Masuda, Keisuke Iida, Kazuo Nagasawa, Katsuhiko Shirahige, and *Hisao Masai
  • 雑誌名: Nature Struct. Mol. Biol. 巻: 22 号: 11 ページ: 889-897
  • DOI: 10.1038/nsmb.3102
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 細胞内におけるグアニン４重鎖DNA構造の存在を証明する新規技法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 正井 久雄、加納 豊、覺正 直子
  • 学会等名: 第24回DNA複製・組換え・修復ワークショップ
• [学会発表] Rif1が結合するグアニン４重鎖構造の細胞内存在と形成のメカニズムの解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 加納 豊、松本 清治、深津 理乃、覺正 直子、正井 久雄
  • 学会等名: 生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）
• [学会発表] Rif1タンパク質の標的であるグアニン４重鎖DNA構造の分裂酵母細胞内での存在を証明するための新しい方法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 正井 久雄、加納 豊、覺正 直子
  • 学会等名: 第35回染色体ワークショップ・第16回核ダイナミクス研究会
• [備考] 公益財団法人東京都医学総合研究所ゲノム動態プロジェクト
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/genome/