難治癌幹細胞のJNKシグナルを標的とした薬剤感受性の回復とその機序

• 研究課題/領域番号: 15K18437
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 山形大学
• 研究代表者: 鈴木 修平 山形大学, 医学部, 助教 (90637175)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2016年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2015年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 癌 / 化学療法 / JNK / 活性酸素種 / 薬剤抵抗性 / xenograft / 癌幹細胞 / 薬剤感受性

研究成果の概要

膵癌のみならず肺癌や膠芽腫といった各種難治癌の癌幹細胞においてJNK経路の阻害はスカベンジ経路（特にカタラーゼ・MnSOD)の減弱を介して、抗癌剤処理時の活性酸素種の上昇、つまりは薬剤抵抗性の減弱につながることを明らかにした。また、BHTなど特定のスカベンジ物質により薬剤抵抗性減弱効果がキャンセルされることも確かめた。xenograftを用いたin vivoモデルの確立にも成功した。SP600125だけでなく臨床応用されている薬剤AS602801でも同様の効果を得て、さらにJNKを阻害する薬剤Xも発見し、一部の成果を学会報告・出版し、その他の結果も投稿準備中である。

研究成果

• [雑誌論文] Time-staggered inhibition of JNK effectively sensitizes chemoresistant ovarian cancer cells to cisplatin and paclitaxel (2016)
  • 著者名/発表者名: Seino M, Okada M, Sakaki H, Takeda H, Watarai H, Suzuki S, Seino S, Kuramoto K, Ohta T, Nagase S, Kurachi H, Kitanaka C
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 35 号: 1 ページ: 593-601
  • DOI: 10.3892/or.2015.4377
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The novel JNK inhibitor AS602801 inhibits cancer stem cells in vitro and in vivo. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okada M, Kuramoto K, Takeda H, Watarai H, Sakaki H, Seino S, Seino M, Suzuki S, Kitanaka C.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 19 号: 19 ページ: 27021-27032
  • DOI: 10.18632/oncotarget.8395
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Aripiprazole, an Antipsychotic and Partial Dopamine Agonist, Inhibits Cancer Stem Cells and Reverses Chemoresistance. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Okada M, Kuramoto K, Takeda H, Sakaki H, Watarai H, Sanomachi T, Seino S, Yoshioka T, Kitanaka C.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 10 ページ: 5153-5161
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of H3K27 Demethylase Inhibitor GSKJ4 on NSCLC Cells Alone and in Combination with Metformin. (2016)
  • 著者名/発表者名: Watarai H, Okada M, Kuramoto K, Takeda H, Sakaki H, Suzuki S, Seino S, Oizumi H, Sadahiro M, Kitanaka C.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 11 ページ: 6083-6092
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rho-Associated Protein Kinase (ROCK) Inhibitors Inhibit Survivin Expression and Sensitize Pancreatic Cancer Stem Cells to Gemcitabine. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeda H, Okada M, Suzuki S, Kuramoto K, Sakaki H, Watarai H, Sanomachi T, Seino S, Yoshioka T, Kitanaka C.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 12 ページ: 6311-6318
  • 査読あり
• [雑誌論文] GSKJ4, A Selective Jumonji H3K27 Demethylase Inhibitor, Effectively Targets Ovarian Cancer Stem Cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakaki H, Okada M, Kuramoto K, Takeda H, Watarai H, Suzuki S, Seino S, Seino M, Ohta T, Nagase
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 35 ページ: 6607-6614
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 膵癌幹細胞がもつ薬剤耐性へのＪＮＫの関与. (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木修平,吉岡孝志
  • 学会等名: 第19回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 松山全日空ホテル（愛媛県松山市）
  • 年月日: 2015-06-11
• [図書] 月刊「細胞」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木修平, 吉岡孝志, 岡田雅司.
  • 総ページ数: 156
  • 出版者: 北隆館／ニュー・サイエンス社