カスケード反応を駆使したマングロマイシン類の効率的合成と熱帯病治療薬の創製研究

• 研究課題/領域番号: 15K18836
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 化学系薬学
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 山田 健 北里大学, 感染制御科学府, 特任助教 (00608367)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2015年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 全合成 / 抗トリパノソーマ / マングロマイシン / ディークマン反応 / βラクトン / カスケード反応 / アフリカ睡眠病 / 多置換テトラヒドロフラン / ディークマン縮合 / 多置換テトラヒドロフラン環 / 大環状炭素環

研究成果の概要

マングロマイシンAは、炭素15員環内にδ-ラクトン、多置換テトラヒドロフラン環を有する三環性の歪んだ構造を有し、アフリカ睡眠病の原因虫であるトリパノソーマに著効を示すことから、新規薬剤リードとして有望である。そこで、新規抗トリパノソーマ薬の開発を最終目的に、マングロマイシンAの全合成に着手した。
Al-Salen錯体を用いたβ-ラクトンの立体選択的構築、γ-ヒドロキシケトンのエーテル環化・アルキル化カスケードによる多置換フラン環の立体選択的合成、15員環マクロラクトン化に続くβ-アシロキシエステルのDieckmann環化を鍵に、マングロマイシンAの全合成を達成し、その絶対立体配置を決定した。

研究成果

• [雑誌論文] Total Synthesis and Determination of the Absolute Configuration of Naturally Occurring Mangromicin A, with Potent Antitrypanosomal Activity (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Takada, Takeshi Yamada, Tomoyasu Hirose, Takuma Ishihara, Takuji Nakashima, Yoko Takahashi, Satoshi Omura, Toshiaki Sunazuka
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 19 号: 1 ページ: 230-233
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.6b03512
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ivermectin efficacy against Biomphalaria, intermediate host snail vectors of Schistosomiasis (2017)
  • 著者名/発表者名: Naftale Katz, Neusa Araujo, Paulo Marcos Zech Coelho, Carlos Medicis Morel, Ana Rosa Linde-Arias, Takeshi Yamada, Yuki Horimatsu, Koh Suzuki, Toshiaki Sunazuka, Satoshi Omura
  • 雑誌名: Journal of Antibiotics 巻: 70 号: 5 ページ: 680-684
  • DOI: 10.1038/ja.2017.31
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Organocatalytic Site-Selective Acylation of Avermectin B2a, a Unique Endectocidal Drug (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Yamada, Koh Suzuki, Tomoyasu Hirose, Takumi Furuta, Yoshihiro Ueda, Takeo Kawabata, Satoshi Omura, Toshiaki Sunazuka
  • 雑誌名: Chemical and Pharmaceutical Bulletin 巻: 54 ページ: 856-864
  • NAID: 130005160046
  • 査読あり
• [雑誌論文] Organocatalytic Site-Selective Acylation of 10-Deacetylbaccatin III (2016)
  • 著者名/発表者名: Yanagi Masanori, Ryo Ninomiya, Yoshihiro Ueda, Takumi Furuta, Takeshi Yamada, Toshiaki Sunazuka, Takeo Kawabata
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 64 号: 7 ページ: 907-912
  • DOI: 10.1248/cpb.c16-00037
  • NAID: 130005160042
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Asymmetric Total Synthesis of Indole Alkaloids Containing an Indoline Spiroaminal Framework (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Yamada, Tetsuya Ideguchi-Matsushita, Tomoyasu Hirose, Tatsuya Shirahata, Rei Hokari, Aki Ishiyama, Masato Iwatsuki, Akihiro Sugawara, Yoshinori Kobayashi, Kazuhiko Otoguro, Satoshi Omura, Toshiaki Sunazuka
  • 雑誌名: Chemistry - A European Journal 巻: 21 号: 33 ページ: 11855-11864
  • DOI: 10.1002/chem.201501150
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Jietacins with potent nematocidal activity; efficient isolation of novel analogues and divergent total synthesis of jietacin A, B, C, and D (2015)
  • 著者名/発表者名: 4) Akihiro Sugawara, Masahiko Kubo, Takuji Nakashima, Tomoyasu Hirose, Noriaki Tsunoda, Kyoichi Yahagi, Yukihiro Asami, Takeshi Yamada, Kazuro Shiomi, Yoko Takahashi, Satoshi Omura, Toshiaki Sunazuka
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 71 号: 14 ページ: 2149-2157
  • DOI: 10.1016/j.tet.2015.02.038
  • 査読あり
• [雑誌論文] Organocatalytic α-Addition of Isocyanides to Aldehydes (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Yamada, Tomoyasu Hirose, Satoshi Omura and Toshiaki Sunazuka
  • 雑誌名: Eur. J. Org. Chem. 巻: 2015 号: 2 ページ: 296-301
  • DOI: 10.1002/ejoc.201403313
  • 査読あり
• [学会発表] 抗トリパノソーマ活性を有するMangromicin Aの全合成と絶対立体構造の決定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高田拓和、山田健、廣瀬友靖、石原拓真、中島琢自、高橋洋子、大村智、砂塚敏明
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 東北大学川内北キャンパス（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2017-03-27
• [学会発表] 顧みられない熱帯病、トリパノソーマ症に有効なマングロマイシン類の全合成研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高田拓和、山田健、廣瀬友靖、石原拓真、中島琢自、高橋洋子、大村智、砂塚敏明
  • 学会等名: 第110回有機合成シンポジウム2016年【秋】
  • 発表場所: 早稲田大学国際会議場（東京都新宿区）
  • 年月日: 2016-11-11
• [学会発表] 有機分子触媒を用いたアルデヒドとイソシアニドのα-付加反応 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山田健、廣瀬友靖、大村智、砂塚敏明
  • 学会等名: 第110回有機合成シンポジウム2016年【秋】
  • 発表場所: 早稲田大学国際会議場（東京都新宿区）
  • 年月日: 2016-11-11
• [学会発表] 有機分子触媒による10-Deacetylbaccatin IIIの位置選択的アシル化 (2016)
  • 著者名/発表者名: 柳正致, 二宮良, 上田善弘, 山田健, 砂塚敏明, 川端猛夫
  • 学会等名: 第66回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 大阪薬科大学（大阪府高槻市）
  • 年月日: 2016-10-15
• [学会発表] 特徴的な構造を有する微生物由来生物活性天然物の全合成 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山田健
  • 学会等名: 第4回慶応有機化学若手シンポジウム
  • 発表場所: 慶應義塾大学矢上キャンパス（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-05-07
  • 招待講演
• [学会発表] 特徴的な構造を有する微生物由来生物活性天然物の全合成 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山田健
  • 学会等名: 第4回慶応有機化学若手シンポジウム
  • 発表場所: 慶応大学矢上キャンパス（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-05-07
  • 招待講演
• [学会発表] 10-Deacetylbaccatin IIIの触媒的位置選択的アシル化 (2016)
  • 著者名/発表者名: 柳正致, 二宮良, 上田善弘, 山田健, 砂塚敏明, 川端猛夫
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-03-29
• [学会発表] 特異な三環性骨格を有するマングロマイシンの全合成研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高田拓和, 山田健, 廣瀬友靖, 中島琢自, 高橋洋子, 大村智, 砂塚敏明
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-03-29
• [学会発表] 有機分子触媒を用いた有用天然物Avermectin B2aの位置選択的アシル化 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山田健, 鈴木航, 廣瀬友靖, 穂坂美聡, 古田巧, 上田善弘, 川端猛夫, 大村智, 砂塚敏明
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-03-28
• [学会発表] Development of organocatalyst and its application toward the synthesis of bioactive natural product (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Yamada, Tomoyasu Hirose, Satoshi Omura, Toshiaki Sunazuka
  • 学会等名: The 2015 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (PACIFICHEM 2015)
  • 発表場所: Hawaii, USA
  • 年月日: 2015-12-17
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Total Synthesis of Indole Alkaloids Containing an Indoline Spiroaminal Framework (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Yamada, Tetsuya Ideguchi, Tomoyasu Hirose, Tatsuya Shirahata, Rei Hokari, Aki Ishiyama, Masato Iwatsuki, Akihiro Sugawara, Yoshinori Kobayashi, Kazuhiko Otoguro, Satoshi Omura, Toshiaki Sunazuka
  • 学会等名: The 13th International Kyoto Conference on New Aspects of Organic Chemistry (IKCOC-13)
  • 発表場所: リーガロイヤルホテル京都（京都府京都市）
  • 年月日: 2015-11-10
  • 国際学会
• [学会発表] 特異な三環性骨格を有するマングロマイシン類の全合成研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 高田拓和, 山田健, 廣瀬友靖, 中島琢自, 高橋洋子, 大村智, 砂塚敏明
  • 学会等名: AKPS集会 第9回北里化学シンポジウム
  • 発表場所: 北里大学白金キャンパス（東京都港区）
  • 年月日: 2015-09-26
• [学会発表] 抗寄生虫薬Ivermectinのスピロケタール部改変アナログの合成と抗線虫活性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木航, 山田健, 堀松優樹, 廣瀬友靖, 大村智, 砂塚敏明
  • 学会等名: AKPS集会 第9回北里化学シンポジウム
  • 発表場所: 北里大学白金キャンパス（東京都港区）
  • 年月日: 2015-09-26
• [学会発表] 抗MRSA, VRE活性を有するBottromycin A2の全合成とチアゾール改変アナログの合成 (2015)
  • 著者名/発表者名: 八木田美有, 山田健, 廣瀬友靖, 大村智, 砂塚敏明
  • 学会等名: AKPS集会 第9回北里化学シンポジウム
  • 発表場所: 北里大学白金キャンパス（東京都港区）
  • 年月日: 2015-09-26
• [学会発表] インドリンスピロアミナール骨格を有する天然物の全合成と生物活性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山田健, 井手口哲也, 廣瀬友靖, 白畑辰弥, 穂刈怜, 石山亜紀, 岩月正人, 菅原章公, 小林義典, 乙黒一彦, 大村智, 砂塚敏明
  • 学会等名: AKPS集会 第9回北里化学シンポジウム
  • 発表場所: 北里大学白金キャンパス（東京都港区）
  • 年月日: 2015-09-26
• [学会発表] 抗嫌気性菌活性を有するルミナミシンの全合成研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 君嶋葵, 高田拓和, 菅原章公, 安藤博康, 諸留圭介, 松丸尊紀, 山田健, 廣瀬友靖, 大村智, 砂塚敏明
  • 学会等名: 第57回天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 神奈川県民ホール（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2015-09-11
• [備考]
  • URL: http://seibutuyuuki.sakura.ne.jp/index.html
• [備考]
  • URL: http://seibutuyuuki.sakura.ne.jp