ムスカリン受容体部分作動薬の探索研究

• 研究課題/領域番号: 15K18903
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 関西大学
• 研究代表者: 住吉 孝明 関西大学, 化学生命工学部, 准教授 (50738911)
• 研究協力者: 中村 有沙 ; 南原 拓弥 ; 村上 将登
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: ムスカリン受容体作動薬 / 部分作動薬 / 創薬化学 / 光学活性体 / 構造活性相関 / Gタンパク結合型受容体 / 有機合成化学 / 中枢神経作用薬

研究成果の概要

ムスカリン受容体は副交感神経を活性化する神経伝達物質アセチルコリンの受容体である。ムスカリン受容体にはM1-M5の５つのサブタイプがあり、M1受容体の活性化が認知機能を向上させる効果がある。本研究は、作動性と拮抗性を併せ持ち、適度にM1受容体を活性化する部分作動薬を創製し、副作用を低減した新たな精神神経疾患治療薬になりうる化合物を見出すことを目的とする。
M1受容体およびM4受容体の両方を作動する化合物の構造を種々変換した結果、ムスカリンM1受容体選択的部分作動性を示す化合物を見出した。これらの化合物はアルツハイマー病等の精神神経疾患の改善薬への応用が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Discovery of new low-molecular-weight p53-Mdmx disruptors and their anti-cancer activities (2016)
  • 著者名/発表者名: Uesato, S.; Matsuura, Y.; Matsue, S.; Sumiyoshi, T.; Hirata, Y.; Takemoto, S.; Kawaratani, Y.; Yamai, Y.; Ishida, K.; Sasaki, T.; Enari, M.
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 24 号: 8 ページ: 1919-1926
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2016.03.021
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Discovery of dihydroquinazolinone derivatives as potent, selective, and CNS-penetrant M1 and M4 muscrinic acetylcholine receptors agonists (2015)
  • 著者名/発表者名: Uruno, Y.; Konishi, Y.; Suwa, A.; Takai, K.; Tojo, K.; Nakako, T.; Sakai, M.; Enomoto, T.; Matsuda, H.; Kitamura, A.; Sumiyoshi, T.
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: 25 号: 22 ページ: 5357-5361
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2015.09.032
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclic Model for the Asymmetric Conjugate Addition of Organolithiums with Enoates (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasutomo Yamamoto
  • 雑誌名: Synthesis 巻: 47 号: 15 ページ: 2256-2264
  • DOI: 10.1055/s-0034-1380702
  • NAID: 120005674638
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A Short Synthesis of (+)-β-Lycorane by Asymmetric Conjugate Addition Cascade. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ｋｉｙｏｓｈｉ Ｔｏｍｉｏｋａ
  • 雑誌名: Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ 巻: 71 号: 39 ページ: 7222-7226
  • DOI: 10.1016/j.tet.2015.03.014
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] HDAC6選択的阻害活性を有するベンズアミド誘導体の探索研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 平中誠弥、上里新一、伊藤昭博、吉田稔、長岡康夫、住吉孝明
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台国際センター・東北大学
  • 年月日: 2017-03-24
• [学会発表] ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤亜鉛結合部位の構造活性相関によるHDAC6選択的阻害剤の創製 (2017)
  • 著者名/発表者名: 平中誠弥、上里新一、長岡康夫、伊藤昭博、吉田 稔、住吉孝明
  • 学会等名: 第21回関西大学先端科学技術シンポジウム
  • 発表場所: 関西大学
  • 年月日: 2017-01-19
• [学会発表] 脳移行性を有するヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤の探索研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 平中誠弥、上里新一、長岡康夫、伊藤昭博、吉田 稔、平田佳之、住吉孝明
  • 学会等名: 第66回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 大阪薬科大学
  • 年月日: 2016-10-15
• [学会発表] 不斉非対称化反応を用いた光学活性3,3-ジ置換オキシインドールの合成研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 石田恭次、山井悠介、上里新一、長岡康夫、住吉孝明
  • 学会等名: 第66回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 大阪薬科大学
  • 年月日: 2016-10-15
• [学会発表] Synthesis and biological evaluation of CNS-penetrant histone deacetylase inhibitor. (2016)
  • 著者名/発表者名: S. Hiranaka, Y. Nagaoka, S. Uesato, A. Ito, M. Yoshida, T. Sumiyoshi
  • 学会等名: The 11th International Symposium in Science and Technology at Kansai University 2016
  • 発表場所: Kansai University
  • 年月日: 2016-07-26
• [学会発表] Intramolecular macrocyclic cyclization by photo-affinity reaction. (2016)
  • 著者名/発表者名: R. Iiji, Y. Nagaoka, T. Sumiyoshi
  • 学会等名: The 11th International Symposium in Science and Technology at Kansai University 2016
  • 発表場所: Kansai University
  • 年月日: 2016-07-26
• [学会発表] Asymmetric synthesis of 3,3-disubstituted oxindoles using chiral acids. (2016)
  • 著者名/発表者名: M. Shimizu, Y. Yamai, K. Ishida, Y. Nagaoka, T. Sumiyoshi.
  • 学会等名: The 11th International Symposium in Science and Technology at Kansai University 2016
  • 発表場所: Kansai University
  • 年月日: 2016-07-26
• [学会発表] Efficient synthesis of (±)-coerulescine. (2016)
  • 著者名/発表者名: K. Takeuchi, K. Ishida, Y. Yamai, Y. Nagaoka, T. Sumiyoshi
  • 学会等名: The 11th International Symposium in Science and Technology at Kansai University 2016
  • 発表場所: Kansai University
  • 年月日: 2016-07-26
• [学会発表] Concise synthesis of spiro-fused oxindole derivatives. (2016)
  • 著者名/発表者名: I. Natsutani, R. Iwata, Y. Yamai, K. Ishida, Y. Nagaoka, T. Sumiyoshi
  • 学会等名: The 11th International Symposium in Science and Technology at Kansai University 2016
  • 発表場所: Kansai University
  • 年月日: 2016-07-26
• [学会発表] Synthesis and biological evaluation of benzamide derivatives as anti-cancer prodrugs. (2016)
  • 著者名/発表者名: R. Inoue, S. Takemoto, Y. Nakatsuji, Y. Nagaoka, S. Uesato, S. Oishi, M. Enari, T. Sumiyoshi
  • 学会等名: The 11th International Symposium in Science and Technology at Kansai University 2016
  • 発表場所: Kansai University
  • 年月日: 2016-07-26
• [学会発表] Synthesis and biological evaluation of catechin derivatives. (2016)
  • 著者名/発表者名: K. Kawaguchi, S. Uesato, Y. Nagaoka, S. Yamasaki, T. Sumiyoshi
  • 学会等名: The 11th International Symposium in Science and Technology at Kansai University 2016
  • 発表場所: Kansai University
  • 年月日: 2016-07-26
• [学会発表] p53活性化作用を有する2-aminobenzenethiol誘導体の探索研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 竹本涼穂，松浦佳宏，井上涼佑，江成政人，大石真也，藤井信孝，長岡康夫，上里新一，住吉孝明
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川）
  • 年月日: 2016-03-27
• [学会発表] ジケトピペラジン構造を有するヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の探索研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 布袋彩菜，平田佳之，上里新一，長岡康夫，住吉孝明
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川）
  • 年月日: 2016-03-27
• [学会発表] カルボニル基活性化を基盤とする置換oxindole化合物の簡便合成 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山井悠介，石田恭次，周琳濤，竹内一喜，清水雅明，長岡康夫，住吉孝明
  • 学会等名: 第41回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 近畿大学（大阪）
  • 年月日: 2015-10-26
• [学会発表] 不斉非対称化反応を基盤とする3,3-disubstituted oxindole の合成研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 石田恭次，山井悠介，上里新一，長岡康夫，住吉孝明
  • 学会等名: 第65回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 大阪大谷大学（大阪）
  • 年月日: 2015-10-17
• [学会発表] オキシインドール環化反応の反応機構解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山井悠介，石田恭次，竹内一喜，清水雅明，上里新一，長岡康夫，住吉孝明
  • 学会等名: 第65回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 大阪大谷大学（大阪）
  • 年月日: 2015-10-17
• [学会発表] Selective synthesis of 3,3-disubstituted oxindole and N-hydroxy oxindole via activation of carbonyl group by acid (2015)
  • 著者名/発表者名: Sumiyoshi, T.; Yamai, Y.; Ishida, K.; Shimizu, M.; Zhu, L.; Takeuchi, K.; Uesato, S.; Nagaoka, Y.
  • 学会等名: The 10th International Symposium in Science and Technology 2015
  • 発表場所: Chulalongkorn University, Bangkok, Thailand
  • 年月日: 2015-08-31
  • 国際学会
• [学会発表] Intramolecular macrocyclic cyclization by photo-affinity reaction of benzophenone with alcohol (2015)
  • 著者名/発表者名: Iiji, R.; Ishida, K.; Nagaoka, Y.; Sumiyoshi, T.
  • 学会等名: The 10th International Symposium in Science and Technology 2015
  • 発表場所: Chulalongkorn University, Bangkok, Thailand
  • 年月日: 2015-08-31
  • 国際学会
• [学会発表] Synthesis and biological evaluation of hybrid compounds of histone deacetylase inhibitor and histamine receptor blocker (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiranaka, S.; Hotei, A.; Nagaoka, Y.; Sumiyoshi, T.
  • 学会等名: The 10th International Symposium in Science and Technology 2015
  • 発表場所: Chulalongkorn University, Bangkok, Thailand
  • 年月日: 2015-08-31
  • 国際学会
• [学会発表] Synthesis and biological evaluation of benzamide derivatives as p53-Mdmx interaction inhibitors (2015)
  • 著者名/発表者名: Inoue, R.; Takemoto, S.; Oishi, S.; Enari, M.; Uesato, S.; Nagaoka, Y.; Sumiyoshi, T.
  • 学会等名: The 10th International Symposium in Science and Technology 2015
  • 発表場所: Chulalongkorn University, Bangkok, Thailand
  • 年月日: 2015-08-31
  • 国際学会
• [学会発表] 化学者からみた次世代創薬の動向と薬物動態研究者への期待 (2015)
  • 著者名/発表者名: 住吉孝明
  • 学会等名: 第 29回日本薬物動態学会ワークショップ
  • 発表場所: 学術総合センター（東京）
  • 年月日: 2015-05-14
  • 招待講演