β遮断薬にかわる新規不整脈治療薬の開発

• 研究課題/領域番号: 15K18973
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 生理学一般
• 研究機関: 鶴見大学 (2016-2018); 横浜市立大学 (2015)
• 研究代表者: 吹田 憲治 鶴見大学, 歯学部, 学部助手 (90569542)
• 研究協力者: 石川 義弘 ; 奥村 敏
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: 不整脈 / 分子標的薬 / ベータアドレナリン受容体 / アデニル酸シクラーゼ / cAMP / Epac / βアドレナリン受容体 / 治療薬 / ベータアドレナリン受容体シグナル / 抗ヘルペス剤

研究成果の概要

交感神経βアドレナリン受容体（β-AR）シグナルの過剰および慢性的な活性化は不整脈の誘因となる。本研究では、β-ARシグナルを仲介するアデニル酸シクラーゼ（AC）とcAMP標的タンパク質であるEpacの心臓型サブタイプに焦点をあて、不整脈における両因子の役割を、それぞれの遺伝子ノックアウトマウスを用いて解析した。また、心臓型ACおよびEpac1サブタイプに選択的な阻害剤の抗不整脈作用および心機能への副作用をβ遮断薬と比較検討した。心臓型AC5およびEpac1のノックアウトマウスでは不整脈発症が顕著に抑制された。また、両分子の阻害剤はβ遮断薬のような心機能低下をきたすことなく不整脈を抑制した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

β遮断薬は交感神経の過剰亢進による不整脈の治療に使用されてきたが、心機能を低下させる副作用は特に高齢者にとって問題である。超高齢社会をむかえたわが国において、副作用が少なく高齢者に安心して処方できる不整脈治療法の開発は重要な課題である。本研究の結果から、β受容体シグナル伝達経路を仲介する細胞内因子である心臓型AC5やEpac1をターゲットとした治療薬が、上記の要求を満たす有望な候補であることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Usefulness of Exchanged Protein Directly Activated by cAMP (Epac)1-Inhibiting Therapy for Prevention of Atrial and Ventricular Arrhythmias in Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Prajapati R, Fujita T, Suita K, Nakamura T, Cai W, Hidaka Y, Umemura M, Yokoyama U, Knollmann BC, Okumura S, Ishikawa Y
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 83 号: 2 ページ: 295-303
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-18-0743
  • NAID: 130007557004
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2019-01-25
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Vidarabine, an anti-herpesvirus agent, prevents catecholamine-induced arrhythmias without adverse effect on heart function in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Suita Kenji、Fujita Takayuki、Cai Wenqian、Hidaka Yuko、Jin Huiling、Prajapati Rajesh、Umemura Masanari、Yokoyama Utako、Sato Motohiko、Knollmann Bj?rn C.、Okumura Satoshi、Ishikawa Yoshihiro
  • 雑誌名: Pfl?gers Archiv - European Journal of Physiology 巻: 未定 号: 6 ページ: 923-935
  • DOI: 10.1007/s00424-018-2121-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 抗ヘルペス剤の心臓型アデニル酸シクラーゼ阻害効果 に着目した新しい心不全治療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 吹田 憲治
  • 雑誌名: 循環制御 巻: 38 号: 2 ページ: 126-132
  • DOI: 10.11312/ccm.38.126
  • NAID: 130006067759
  • ISSN: 0389-1844
• [雑誌論文] Cardiac overexpression of Epac1 in transgenic mice rescues lipopolysaccharide-induced cardiac dysfunction and inhibits Jak-STAT pathway. (2017)
  • 著者名/発表者名: Huiling Jin, Takayuki Fujita, Meihua Jin, Reiko Kurotani, Iyuki Namekata, Shogo Hamaguchi, Yuko Hidaka, Wenqian Cai, Kenji Suita, Yoshiki Ohnuki, Yasumasa Mototani, Kouichi Shiozawa, Rajesh Prajapati, Chen Liang, Masanari Umemura, Utako Yokoyama, Motohiko Sato, Hikaru Tanaka, Satoshi Okumura, Yoshihiro Ishikawa.
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol. 巻: 108 ページ: 170-180
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2017.05.014
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Vidarabine, an Anti-Herpes Virus Agent, Protects Against the Development of Heart Failure With Relatively Mild Side-Effects on Cardiac Function in a Canine Model of Pacing-Induced Dilated Cardiomyopathy (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Nakamura, T. Fujita, M. Kishimura, K. Suita, Y. Hidaka, W. Cai, M. Umemura, U. Yokoyama, M. Uechi, and Y. Ishikawa
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 80 号: 12 ページ: 2496-2505
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-16-0736
  • NAID: 130005284971
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of phosphodiesterase 4 expression in the epac1 signaling-dependent skeletal muscle hypertrophic action of clenbuterol． (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohnuki Y，Umeki D，Mototani Y，Shiozawa K，Nariyama M，Ito A，Kawamura N，Yagisawa Y，Jin H，Cai W，Suita K，Saeki Y，Fujita T，Ishikawa Y，Okumura S.
  • 雑誌名: Physiological reports. 巻: 4 号: 10 ページ: e12791-e12791
  • DOI: 10.14814/phy2.12791
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Disruption of Epac1 protects the heart from adenylyl cyclase type 5-mediated cardiac dysfunction． (2016)
  • 著者名/発表者名: Cai W，Fujita T，Hidaka Y，Jin H，Suita K，Prajapati R，Liang C，Umemura M，Yokoyama U，Sato M，Okumura S，Ishikawa Y
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 475 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.04.123
  • 査読あり
• [雑誌論文] Norepinephrine-induced adrenergic activation strikingly increased the atrial fibrillation duration through β1- and α1-adrenergic receptor-mediated signaling in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Suita K, Fujita T, Hasegawa N, Cai W, Jin H, Hidaka Y, Prajapati R, Umemura M, Yokoyama U, Sato M, Okumura S, Ishikawa Y.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 23;10(7) 号: 7 ページ: e0133664-e0133664
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0133664
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protective Effects of Clenbuterol against Dexamethasone-Induced Masseter Muscle Atrophy and Myosin Heavy Chain Transition (2015)
  • 著者名/発表者名: Umeki D, Ohnuki Y, Mototani Y, Shiozawa K, Suita K, Fujita T, Nakamura Y, Saeki Y, Okumura S
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 6 ページ: e0128263-e0128263
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0128263
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Usefulness of anti-arrhythmic drug therapy targeting cardiac adenylyl cyclase. (2019)
  • 著者名/発表者名: Suita K, Fujita T, Okumura S, Ishikawa Y
  • 学会等名: FAOPS 9th Congress
  • 国際学会
• [学会発表] 強制的開口負荷が心機能および心筋細胞内シグナル伝達に与える影響の解析． (2018)
  • 著者名/発表者名: 吹田憲治，八木澤由佳，大貫芳樹，梅木大輔，石川美佐緒, 伊藤愛子，川村直矢，中村芳樹，奥村敏
  • 学会等名: 第60回日本歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] 抗ヘルペス剤ビダラビンによる酸化ストレスの低減を介した不整脈抑制作用． (2018)
  • 著者名/発表者名: 吹田憲治，奥村敏，石川義弘
  • 学会等名: 第27回日本病態生理学会大会
• [学会発表] 心臓型アデニル酸シクラーゼを標的とした新しい不整脈薬物治療． (2018)
  • 著者名/発表者名: 吹田憲治，奥村敏，石川義弘
  • 学会等名: 第57回日本生体医工学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Effect of enforced bite-opening on heart in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suita K, Ohnuki Y, Okumura S
  • 学会等名: 第95回日本生理学会大会
• [学会発表] Inhibition of cardiac adenylyl cyclase suppresses catecholamine-induced arrhythmias without deteriorating heart function． (2017)
  • 著者名/発表者名: Suita K, Fujita T, Okumura S, Ishikawa Y
  • 学会等名: 第94回日本生理学会大会，日本病態生理学会連携シンポジウム「自律神経研究の新しい流れと病態生理学」
  • 発表場所: アクトシティ浜松（静岡）
  • 年月日: 2017-03-28
• [学会発表] 開口負荷がマウスの心房に与える影響． (2017)
  • 著者名/発表者名: 吹田憲治，八木澤由佳，大貫芳樹，梅木大輔，石川美佐緒, 伊藤愛子，川村直矢，中村芳樹，奥村敏
  • 学会等名: 第59回歯科基礎医学会学術大会
• [図書] 第57回日本生体医工学会大会 学会関連印象記 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吹田憲治
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 日本循環制御医学会
• [備考] 横浜市立大学 循環医学制御講座ホームページ
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~seiri1/
• [備考] 鶴見大学 生理学講座ホームページ
  • URL: https://tsurumi-univ-seiri.jimdo.com/
• [備考] 横浜市立大学 循環制御医学講座ホームページ
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~seiri1/
• [備考] 鶴見大学 生理学講座ホームページ
  • URL: http://tsurumi-univ-seiri.jimdo.com/