抗デングウイルス化合物を用いたウイルス複製機構の解析

• 研究課題/領域番号: 15K19109
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: ウイルス学
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 日紫喜 隆行 公益財団法人東京都医学総合研究所, ゲノム医科学研究分野, 主任研究員 (30535761)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2015年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: デングウイルス / 複製機構 / 抗ウイルス化合物 / ケミカルバイオロジー / 抗ウイルス剤 / 抗ウイルス

研究成果の概要

薬理活性既知の低分子化合物ライブラリーから、フォーカス法を用いて新規抗デングウイルス活性物質の選抜を行った。次に、Time-of-drug-additionアッセイおよび一過性レポーターレプリコンの系を用いた解析から、候補化合物の作用点がウイルス生活環のなかで翻訳とゲノム増幅の間の過程であることが示された。また、化合物とデングウイルスを共培養し続け化合物耐性ウイルスの作出および解析をおこなった結果、候補化合物の作用点はウイルスの非構造タンパク質であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Evaluation of Macaca radiata as a non-human primate model of Dengue virus infection. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kato Fumihiro, Ishida Yuki, Kawakami Akihiko, Takasaki Tomohiko, Saijo Masayuki, Miura Tomoyuki, Hishiki Takayuki.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 3421-3421
  • DOI: 10.1038/s41598-018-21582-9
  • NAID: 120006523833
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hirsutine, an Indole Alkaloid of Uncaria rhynchophylla, Inhibits Late Step in Dengue Virus Lifecycle (2017)
  • 著者名/発表者名: Hishiki Takayuki、Kato Fumihiro、Tajima Shigeru、Toume Kazufumi、Umezaki Masahito、Takasaki Tomohiko、Miura Tomoyuki
  • 雑誌名: Frontiers in Microbiology 巻: 8 ページ: 1674-1674
  • DOI: 10.3389/fmicb.2017.01674
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel antiviral activity of bromocriptine against dengue virus replication. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kato F, Ishida Y, Oishi S, Fujii N, Watanabe S, Vasudevan SG, Tajima S, Takasaki T, Suzuki Y, Ichiyama K, Yamamoto N, Yoshii K, Takashima I, Kobayashi T, Miura T, Igarashi T, Hishiki T
  • 雑誌名: Antiviral Res. 巻: 131 ページ: 141-147
  • DOI: 10.1016/j.antiviral.2016.04.014
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dengue Virus Reporter Replicon is a Valuable Tool for Antiviral Drug Discovery and Analysis of Virus Replication Mechanisms. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kato Fumihiro, and Hishiki Takayuki.
  • 雑誌名: Viruses. 巻: 8 号: 5 ページ: 122-122
  • DOI: 10.3390/v8050122
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Generation of a neutralization-resistant CCR5 tropic SHIV-MK38 molecular clone, a derivative of SHIV-89.6. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishida Yuki, Yoneda Mai, Otsuki Hiroyuki, Watanabe Yuji, Kato Fumihiro, Matuura Kanako, Kikukawa Minako, Matsushita Shuzo, Hishiki Takayuki, Igarashi Tatsuhiko, Miura Tomoyuki.
  • 雑誌名: J Gen Virol 巻: 97(5) 号: 5 ページ: 1249-60
  • DOI: 10.1099/jgv.0.000421
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterization of RyDEN (C19orf66) as an Interferon-Stimulated Cellular Inhibitor against Dengue Virus Replication. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Youichi, Chin Weixin, Han Qien, Ichiyama Koji, Lee Ching, Eyo Zhin, Ebina Hirotaka, Takahashi Hirotaka, Takahashi Chikako, Tan Beng, Hishiki Takayuki, Ohba Kenji, Matsuyama Toshifumi, Koyanagi Yoshio, Tan Yee, Sawasaki Tatsuya, Chu Justin, Vasudevan Subhash, Sano Kouichi, Yamamoto Naoki.
  • 雑誌名: PLoS Pathog 巻: 6;12(1) 号: 1 ページ: e1005357-e1005357
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1005357
  • NAID: 120005763386
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hepatitis C virus utilizes VLDLR as a novel entry pathway. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ujino Saneyuki, Nishitsuji Hironori, Hishiki Takayuki, Sugiyama Kazuo, Takaku Hiroshi, Shimotohno Kunitada.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 5;113(1) 号: 1 ページ: 188-93
  • DOI: 10.1073/pnas.1506524113
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apolipoprotein E, but Not Apolipoprotein B, Is Essential for Efficient Cell-to-Cell Transmission of Hepatitis C Virus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Gondar Virginia, Molina-Jimenez Francisca, Hishiki Takayuki, Garcia-Buey Luisa, Koutsoudakis George, Shimotohno Kunitada, Benedicto Ignacio, Majano Pedro.
  • 雑誌名: J Virol 巻: 89(19) 号: 19 ページ: 9962-73
  • DOI: 10.1128/jvi.00577-15
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Murine Herc6 Plays a Critical Role in Protein ISGylation In Vivo and Has an ISGylation-Independent Function in Seminal Vesicles. (2014)
  • 著者名/発表者名: Arimoto KI, Hishiki T, Kiyonari H, Abe T, Cheng C, Yan M, Fan JB, Futakuchi M, Tsuda H, Murakami Y, Suzuki H, Zhang DE, Shimotohno K
  • 雑誌名: J Interferon Cytokine Res. 巻: 35 号: 5 ページ: 351-358
  • DOI: 10.1089/jir.2014.0113
  • 査読あり
• [学会発表] 不飽和脂肪酸合成酵素阻害剤によるデングウイルス複製抑制機構の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 日紫喜隆行、加藤文博、仁尾泰徳、宮崎恭行、田島茂、土方誠、高崎智彦
  • 学会等名: 第65回 日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] デングウイルス感染症 (2017)
  • 著者名/発表者名: 日紫喜隆行
  • 学会等名: 第160回 日本獣医学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Development of dengue virus replicon cells expressing secretory luciferase (2017)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Hishiki, Fumihiro Kato, Shigeru Tajima, Tomohiko Takasaki
  • 学会等名: 2nd International Meeting on Arboviruses and their Vectors
  • 国際学会
• [学会発表] 分泌型ルシフェラーゼ発現レプリコン細胞を用いた抗デングウイルス化合物の探索 (2017)
  • 著者名/発表者名: 日紫喜隆行、加藤文博、田島茂、高崎智彦
  • 学会等名: 第52回 日本脳炎ウイルス生態学研究会
• [学会発表] Development of dengue virus replicon cells expressing secretory luciferase (2016)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Hishiki, Fumihiro Kato, Shigeru Tajima, Tomoyuki Miura, Tatsuhiko Igarashi, Tomohiko Takasaki, Michinori Kohara
  • 学会等名: 第64回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • 年月日: 2016-10-23
• [学会発表] Bromocriptine is a novel inhibitor of dengue virus replication (2016)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Hishiki, Fumihiro Kato, Yuki Ishida, Shinya Oishi, Satoru Watanabe, Subhash G. Vasudevan, Shigeru Tajima, Tomohiko Takasaki, Tomoyuki Miura, and Tatsuhiko Igarashi
  • 学会等名: 4th Antivirals Congress
  • 発表場所: Barcelona (Spain)
  • 年月日: 2016-09-18
  • 国際学会
• [学会発表] デングウイルス1型レポーターレプリコン細胞の樹立 (2016)
  • 著者名/発表者名: 日紫喜隆行、加藤文博、田島茂、三浦智行、五十嵐樹彦、高崎智彦
  • 学会等名: 第51回日本脳炎ウイルス生態学研究会
  • 発表場所: ホテルリステル猪苗代（福島県耶麻郡）
  • 年月日: 2016-05-13
• [学会発表] 分泌型ルシフェラーゼを発現するデングウイルスレプリコン細胞の樹立 (2016)
  • 著者名/発表者名: 日紫喜隆行、加藤文博、田島茂、三浦智行、五十嵐樹彦、高崎智彦、小原道法
  • 学会等名: 第23回トガフラビペスチウイルス研究会
  • 発表場所: 北海道大学（北海道札幌市）
• [学会発表] Bromocriptineによる抗デングウイルス活性機構の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 加藤文博、石田裕樹、大石真也、藤井信孝、田島茂、高崎智彦、三浦智行、五十嵐樹彦、日紫喜隆行
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] デングウイルス感染霊長類モデル構築に向けた基盤研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 日紫喜隆行、石田裕樹、加藤文博、川上朗彦、高崎智彦、三浦智行、五十嵐樹彦
  • 学会等名: 第63回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県博多市）
  • 年月日: 2015-11-22
• [学会発表] Generation of novel recombinant DENV for development of non-human primate model (2015)
  • 著者名/発表者名: 加藤文博、田島茂、高崎智彦、三浦智行、五十嵐樹彦、日紫喜隆行
  • 学会等名: 第63回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県博多市）
  • 年月日: 2015-11-22
• [図書] Hepatitis C Virus I (2016)
  • 著者名/発表者名: Hishiki Takayuki, Shimizu Yuko, Ujino Saneyuki, Nishitsuji Hironori, Shimotohno Kunitada.
  • 総ページ数: 18
  • 出版者: Springer book
• [産業財産権] 抗デングウイルス剤及びそのスクリーニング方法 (2016)
  • 発明者名: 日紫喜隆行、加藤文博、石田裕樹
  • 権利者名: 日紫喜隆行、加藤文博、石田裕樹
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-140294
  • 出願年月日: 2016-07-15
  • 取得年月日: 2016-07-29