Rnf213変異体トランスジェニックマウスによるもやもや病モデル開発

• 研究課題/領域番号: 15K19243
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 衛生学・公衆衛生学
• 研究機関: 中部大学 (2017); 京都大学 (2015-2016)
• 研究代表者: 小林 果 中部大学, 生命健康科学部, 准教授 (70542091)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: もやもや病 / RNF213 / ノックアウトマウス / トランスジェニックマウス / Rnf213

研究成果の概要

本研究では血管内皮特異的Rnf213変異体Tgマウス、Rnf213 KOマウスを用いて1)低酸素下飼育による脳低酸素モデルおよび2)両側総頸動脈狭窄（BCAS）法による脳低灌流モデルを作成し脳血管の評価を行った。その結果血管内皮特異的Rnf213変異体TgマウスではangiogenesisがRnf213 KOマウスではarteriogenesisが障害されることが示唆された。以上より脳低酸素/低灌流モデルがもやもや病のマウスモデル確立に有用である可能性が示された。

研究成果

• [国際共同研究] Constantine Philosopher University/Comenius University(Slovakia)
• [国際共同研究] Charles University/Center of Medical Genetics/Ostrava University(チェコ)
• [雑誌論文] Dysregulation of RNF213 promotes cerebral hypoperfusion (2018)
  • 著者名/発表者名: Morimoto T, Enmi J, Hattori Y, Iguchi S, Saito S, Harada K, Okuda H, Mineharu Y, Takagi Y, Youssefian S, Iida H, Miyamoto S, Ihara M, Kobayashi H, Koizumi A.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 号: 1 ページ: 3607-3607
  • DOI: 10.1038/s41598-018-22064-8
  • NAID: 120006510289
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] β-cell-specific overexpression of adiponectin receptor 1 does not improve diabetes mellitus in Akita mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Choi J, Kobayashi H, Okuda H, Harada KH, Takeda M, Fujimoto H, Yamane S, Tanaka D, Youssefian S, Inagaki N, Koizumi A.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13 (1) 号: 1 ページ: e0190863-e0190863
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0190863
  • NAID: 120006459971
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RNF213 p.R4810K Variant and Intracranial Arterial Stenosis or Occlusion in Relatives of Patients with Moyamoya Disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuda Yoshiko、Mineharu Yohei、Kimura Mitsuru、Takagi Yasushi、Kobayashi Hatasu、Hitomi Toshiaki、Harada Kouji H.、Uchihashi Yoshito、Funaki Takeshi、Miyamoto Susumu、Koizumi Akio
  • 雑誌名: Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases 巻: 26 号: 8 ページ: 1841-1847
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2017.04.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid contralateral progression of focal cerebral arteriopathy distinguished from RNF213-related moyamoya disease and fibromuscular dysplasia (2017)
  • 著者名/発表者名: Araki Yoshio、Takagi Yasushi、Mineharu Yohei、Kobayashi Hatasu、Miyamoto Susumu、Wakabayashi Toshihiko
  • 雑誌名: Child's Nervous System 巻: 33 号: 8 ページ: 1405-1409
  • DOI: 10.1007/s00381-017-3451-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significant association of RNF213 p.R4810K, a moyamoya susceptibility variant, with coronary artery disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Morimoto T, Mineharu Y, Ono K, Nakatochi M, Ichihara S, Kabata R, Takagi Y, Cao Y, Zhao L, Kobayashi H, Harada K. H, Takenaka K, Funaki T, Yokota M, Matsubara T, Yamamoto K, Izawa H, Kimura T, Miyamoto S, Koizumi A
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 12 号: 4 ページ: e0175649-e0175649
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0175649
  • NAID: 120006534994
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 小児四肢疼痛発作症 (2017)
  • 著者名/発表者名: 野口篤子、奥田裕子、小林果、小泉昭夫、高橋勉
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 75 ページ: 641-651
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNF213 rare variants in Slovakian and Czech moyamoya disease patients (2016)
  • 著者名/発表者名: Hatasu Kobayashi, Miroslav Brozman, Kateina Kyselova, DaaViszlayova, Takaaki Morimoto, Martin Roubec, David koloudik, Andrea Petroviova , Dominik Juskani,Jozef Strauss , Marian Halaj, Peter Kurray , Marian Hranai, Koji Harada, Sumiko Inoue ,Toshiyuki Habu, Roman Herzig , Akio Koizumi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 11 号: 10 ページ: e0164759-e0164759
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0164759
  • NAID: 120005853279
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] RNF213 is associated with Intracranial Aneurysms in the French-Canadian population. (2016)
  • 著者名/発表者名: Zhou S, Ambalavanan A, Rochefort D, Xie P, Bourassa CV, Hince P, Dionne-Laporte A, Spiegelman D, Gan-Or Z, Mirarchi C, Zaharieva V, Dupré N, Kobayashi H, Hitomi T, Harada K, Koizumi A, Xiong L, Dion PA, Rouleau GA.
  • 雑誌名: Am J Hum Genet 巻: 99(5) 号: 5 ページ: 1072-1085
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2016.09.001
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Frequency of RNF213 p.R4810K, a susceptibility variant for moyamoya disease, and health characteristics of carriers in the Japanese population (2016)
  • 著者名/発表者名: Cao Y, Kobayashi H, Morimoto T, Kabata R, Harada KH, Koizumi A.
  • 雑誌名: Environ Health Prev Med. 巻: 21 (5) 号: 5 ページ: 387-390
  • DOI: 10.1007/s12199-016-0549-8
  • NAID: 50012009991
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significant Association of the RNF213 p.R4810K Polymorphism with Quasi-Moyamoya Disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Morimoto T, Mineharu Y, Kobayashi H, Harada KH, Funaki T, Takagi Y, Sakai N, Miyamoto S, Koizumi A
  • 雑誌名: J Stroke Cerebrovasc Dis 巻: 25(11) 号: 11 ページ: 2632-2636
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2016.07.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Infantile pain episodes associated with novel Nav1.9 mutations in familial episodic pain syndrome in Japanese families (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroko Okuda, Atsuko Noguchi, Hatasu Kobayashi, Daiki Kondo, Kouji H.Harada, Shohab Youssefian, Hirotomo Shioi, Risako kabata, Yuki Domon,Kazufumi Kubota, Yutaka Kitano, Yasunori Takayama, Toshiaki Hitomi,Kousaku Ohno, Yoshiaki Saito, Takeshi Asano, Makoto Tominaga, Tsutomu Takahashi, and Akio Koizumi.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 11 号: 5 ページ: e0154827-e0154827
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0154827
  • NAID: 120005946996
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of MMP1 as a novel risk factor for intracranial aneurysms in ADPKD using iPSC models. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ameku T, Watanabe A, Osafune K et al.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 30013-30013
  • DOI: 10.1038/srep30013
  • NAID: 120005825896
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A new horizon of moyamoya disease and associated health risks explored through RNF213. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koizumi A, Kobayashi H, Hitomi T, Harada KH, Habu T, Youssefian S.
  • 雑誌名: Environ Health Prev Med. 巻: 21(2) 号: 2 ページ: 55-70
  • DOI: 10.1007/s12199-015-0498-7
  • NAID: 120005973383
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Biological Monitoring of Human Exposure to Neonicotinoids Using Urine Samples, and Neonicotinoid Excretion Kinetics. (2016)
  • 著者名/発表者名: Harada KH, Tanaka K, Sakamoto H, Imanaka M, Niisoe T, Hitomi T, Kobayashi H, Okuda H, Inoue S, Kusakawa K, Oshima M, Watanabe K, Yasojima M, Takasuga T, Koizumi A.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 11(1) 号: 1 ページ: e0146335-e0146335
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0146335
  • NAID: 120005763403
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Biochemical and Functional Characterization of RNF213 (Mysterin) R4810K, a Susceptibility Mutation of Moyamoya Disease, in Angiogenesis In Vitro and In Vivo. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Matsuda Y, Hitomi T, Okuda H, Shioi H, Matsuda T, Imai H, Sone M, Taura D, Harada KH, Habu T, Takagi Y, Miyamoto S, Koizumi A.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc. 巻: 30;4(7) 号: 7
  • DOI: 10.1161/jaha.115.002146
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Early onset of moyamoya syndrome in a Down syndrome patient with the genetic variant RNF213 p.R4810K (2015)
  • 著者名/発表者名: Pin Fee Chong, Reina Ogata, Hatasu Kobayashi, Akio Koizumi, Ryutaro Kira
  • 雑誌名: Brain Dev. Available 巻: Available online 号: 8 ページ: 822-4
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2014.12.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic Study of Intracranial Aneurysms (2015)
  • 著者名/発表者名: Yan JX, Hitomi T, Takenaka K, Kato M, Kobayashi H, Okuda H, Harada KH, Koizumi A.
  • 雑誌名: Stroke 巻: 46(3) 号: 3 ページ: 620-626
  • DOI: 10.1161/strokeaha.114.007286
  • 査読あり
• [雑誌論文] Whole-exome sequencing reveals genetic variants associated with chronic kidney disease characterized by tubulointerstitial damages in North Central Region, Sri Lanka (2015)
  • 著者名/発表者名: Nanayakkara S, Senevirathna S, Parahitiyawa NB, Abeysekera T, Chandrajith R, Ratnatunga N, Hitomi T, Kobayashi H, Harada KH, Koizumi A
  • 雑誌名: Environ Health Prev Med. 巻: 20(5) 号: 5 ページ: 354-9
  • DOI: 10.1007/s12199-015-0475-1
  • NAID: 50009736401
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Perfluorinated carboxylic acids discharged from the Yodo River Basin, Japan. (2015)
  • 著者名/発表者名: Niisoe T, Senevirathna ST, Harada KH, Fujii Y, Hitomi T, Kobayashi H, Yan J, Zhao C, Oshima M, Koizumi A.
  • 雑誌名: Chemosphere. 巻: 138 ページ: 81-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] The importance of molecular diagnosis in the accurate diagnosis of systemic carnitine deficiency (2015)
  • 著者名/発表者名: Hitomi T, Matsuura N, Shigematsu Y, Okano Y, Shinozaki E, Kawai M, Kobayashi H, Harada KH, Koizumi A.
  • 雑誌名: Journal of Genetics 巻: 94（1） 号: 1 ページ: 147-150
  • DOI: 10.1007/s12041-015-0486-0
  • 査読あり
• [学会発表] The Prevalence of RNF213 p.R4810K Variant is High in Juvenile-Onset Stroke Patients With Intracranial Arterial Stenosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Teppei Kamimura, Shuhei Okazaki, Takaaki Morimoto, Hatasu Kobayashi, Kouji Harada, Tsutomu Tomita, Aya Higashiyama, Jun C Takahashi, Jyoji Nakagawara, Kazunori Toyoda, Akio Koizumi, Masafumi Ihara
  • 学会等名: International Stroke Conference 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Moyamoya Disease Susceptibility Gene, RNF213 p.R4810K Variant, is a Common Risk Factor for Atherothrombotic Brain Infarction in a Japanese Population (2018)
  • 著者名/発表者名: Shuhei Okazaki, Takaaki Morimoto, Teppei Kamimura, Hatasu Kobayashi, Kouji Harada, Tsutomu Tomita, Aya Higashiyama, Jun C Takahashi, Jyoji Nakagawara, Kazunori Toyoda, Akio Koizumi and Masafuji Ihara
  • 学会等名: International Stroke Conference 2018
  • 国際学会
• [学会発表] もやもや病感受性遺伝子RNF213 rare variantの 肺高血圧症患者におけるスクリーニングおよびマウスモデルによる機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小林 果、加畑 理咲子、木下 秀之、森本 貴昭、武田 美都里、崔 廷米、奥田 裕子、原田 浩二、Shohab Youssefian、小泉 昭夫
  • 学会等名: 第17回分子予防環境医学研究会
• [学会発表] 肺高血圧症患者におけるもやもや病感受性遺伝子RNF213の遺伝的スクリーニングおよび機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小林 果
  • 学会等名: 第22回大阪膠原病と肺循環を考えるフォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] A Case of Pulmonary Arterial Hypertension with Rare Variant in Moyamoya disease susceptibility gene RNF213 (2018)
  • 著者名/発表者名: Hideyuki Kinoshita, Hatasu Kobayashi, Risako Kabata, Takaaki Morimoto, Midori Takeda, Jungmi Choi, Hiroko Okuda, Kouji H Harada, Shohab Youssefian, Yasuaki Nakagawa, Koichiro Kuwahara Koh Ono, Akio Koizumi, Takeshi Kimura,
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] mysterin 遺伝子の肺高血圧症患者遺伝子スクリーニングおよびマウスモデルによる解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小林果、加畑理咲子、木下秀之、森本貴昭、武田美都里、崔廷米、奥田裕子、原田浩二、Youssefian Shohab、小泉昭夫
  • 学会等名: 第88回日本衛生学会総会
• [学会発表] 小児四肢疼痛発作症の臨床と遺伝解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 加畑理咲子、奥田裕子、小林果、人見敏明、曹洋、原田浩二、小泉昭夫
  • 学会等名: 第88回日本衛生学会総会
• [学会発表] 膵β細胞特異的に発現させたAdipoR1はAkita マウスの糖尿病を改善しない (2018)
  • 著者名/発表者名: 崔廷米、小林果、奥田裕子、原田浩二、小泉昭夫、YOUSSEFIAN SHOHAB
  • 学会等名: 第88回日本衛生学会総会
• [学会発表] 小児四肢疼痛発作症の新規変異を持つマウスモデルの電気生理学的解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 奥田裕子、加畑理咲子、小林果、人見敏明、原田浩二、小泉昭夫
  • 学会等名: 第88回日本衛生学会総会
• [学会発表] もやもや病タンパク質RNF213 のE3 ligase活性の機能的評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 武田美都里、キム ミンソ、小林果、原田浩二、土生敏行、小泉昭夫、ユーセフィアン ショハブ
  • 学会等名: 第88回日本衛生学会総会
• [学会発表] チェコスロバキアもやもや病患者におけるmysterin遺伝子変異の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小林果、森本 貴昭、原田浩二、小泉昭夫
  • 学会等名: 第87回日本衛生学会学術総会
  • 発表場所: 宮崎市
  • 年月日: 2017-03-26
• [学会発表] 膵β細胞特異的Tgマウスを用いたMysterinが正常マウス耐糖能に与える影響の評価 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小林果、奥田裕子、崔廷米、原田浩二、山根俊介、稲垣暢也、小泉昭夫
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] もやもや病感受性遺伝子mysterinのATPase機能喪失変異がangiogenesisに与える影響s誘導の低下 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小林果、人見敏明、奥田裕子、塩井大智、原田浩二、小泉昭夫
  • 学会等名: 第86回日本衛生学会総会
  • 発表場所: 旭川市
  • 年月日: 2016-05-11
• [学会発表] 原因不明の家族性慢性疼痛症の責任遺伝子としてSCN11A遺伝子を同定した (2016)
  • 著者名/発表者名: 小林果、奥田裕子、塩井大智、原田浩二、小泉昭夫
  • 学会等名: 第86回日本衛生学会総会
  • 発表場所: 旭川市
  • 年月日: 2016-05-11
• [図書] Moyamoya Disease Explored Through RNF213 - Genetics, Pathology and Clinical Sciences. (2017)
  • 著者名/発表者名: Koizumi A, Nagata K, Houkin K., Tominaga T, Miyamoto S, Kure S, Tournier-Lasserve E
  • 総ページ数: 185
  • 出版者: Springer