インスリン抵抗性によるアルツハイマー病増悪機構の解析

• 研究課題/領域番号: 15K19279
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 内科学一般(含心身医学)
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 泉尾 直孝 千葉大学, 大学院医学研究院, 日本学術振興会特別研究員(PD) (50722261)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2017年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2015年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / 糖尿病 / インスリン抵抗性 / 行動解析 / 行動試験 / オメガ3脂肪酸 / メタボリックシンドローム / アミロイドベータ

研究成果の概要

アルツハイマー病 (AD) の危険因子であるインスリン抵抗性のADに対する作用について、モデルマウスを用いて検証した。変異インスリン受容体のノックインマウスと、ADモデルマウスを掛け合わせ、インスリン抵抗性ADモデルマウスを作製し、その表現型を調べた。このマウスは、老人斑の蓄積に影響を与えなかったが、行動解析により長期記憶の低下・不安の欠如・抑うつといった神経精神症状を呈することを明らかにした。オメガ-3脂肪酸は特に抑うつ症状について顕著な効果を示すことが明らかとなった。これらの成果は、ADの予防・治療戦略の開発に貢献するものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] アミロイドβ「毒性コンホマー」を標的にしたアルツハイマー病の治療・診断法の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 泉尾直孝、清水孝彦、村上一馬、入江一浩
  • 雑誌名: 医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス 巻: 印刷中
• [雑誌論文] Topical Application of Trisodium Ascorbyl 6-Palmitate 2-Phosphate Actively Supplies Ascorbate to Skin Cells in an Ascorbate Transporter-Independent Manner (2017)
  • 著者名/発表者名: Shibuya Shuichi、Sakaguchi Ikuyo、Ito Shintaro、Kato Eiko、Watanabe Kenji、Izuo Naotaka、Shimizu Takahiko
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 9 号: 7 ページ: 645-645
  • DOI: 10.3390/nu9070645
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A toxic conformer of Aβ42 with a turn at 22-23 is a novel therapeutic target for Alzheimer’s disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Naotaka Izuo, Chihiro Kasahara, Kazuma Murakami, Toshiaki Kume, Masahiro Maeda, Kazuhiro Irie, Koutaro Yokote, Takahiko Shimizu
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 11811-11811
  • DOI: 10.1038/s41598-017-11671-6
  • NAID: 120006368174
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Monoclonal antibody with conformational specificity for a toxic conformer of amyloid β42 and its application toward the Alzheimer's disease diagnosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazuma Murakami, Maki Tokuda, Takashi Suzuki, Yumi Irie, Mizuho Hanaki, Naotaka Izuo, Yoko Monobe, Ken-ichi Akagi, Ryotaro Ishii, Harutsugu Tatebe, Takahiko Tokuda, Masahiro Maeda, Toshiaki Kume, Takahiko Shimizu, Kazuhiro Irie
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 29038-29038
  • DOI: 10.1038/srep29038
  • NAID: 120005774689
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Resveratrol derivative-rich melinjo seed extract attenuates skin atrophy in Sod1-deficient mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, K., Shibuya, S., Ozawa, Y., Izuo, N., Shimizu, T.
  • 雑誌名: Oxid. Med. Cell. Longev. 巻: 2015 ページ: 391075-391075
  • DOI: 10.1155/2015/391075
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Brain-specific superoxide dismutase 2 deficiency causes perinatal death with spongiform encephalopathy in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Izuo, N., Nojiri, H., Uchiyama, S., Noda, Y., Kawakami, S., Kojima, S., Sasaki, T., Shirasawa, T., Shimizu, T.
  • 雑誌名: Oxid. Med. Cell. Longev. 巻: 2015 ページ: 238914-238914
  • DOI: 10.1155/2015/238914
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] アルツハイマー病様神経毒性におけるアミロイドβコンホマーの役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 泉尾 直孝、村上 一馬、久米 利明、前田 雅弘、入江 一浩、清水 孝彦
  • 雑誌名: 基礎老化研究 巻: 39 ページ: 29-34
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 脳特異的Superoxide dismutase 2欠損マウスはスポンジ状脳症を誘導する (2018)
  • 著者名/発表者名: 泉尾 直孝、野田 義博、清水 孝彦
  • 学会等名: 第138回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] 青ジソに含まれるアミロイドβ42の凝集阻害物質の作用機構とマウスにおける生体内代謝 (2018)
  • 著者名/発表者名: 坂口 嘉紀、村上 一馬，花木 瑞穂，泉尾 直孝，小澤 裕介，粟野 達也，高部 圭司，川瀬 泰司， 廣瀬 賢治，三羽 伸明，久米 利明，清水 孝彦，入江 一浩
  • 学会等名: 日本農芸化学会2018年度大会
• [学会発表] Systemic insulin resistance induces cognitive and psychiatric symptoms in Alzheimer’s disease model mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Izuo N, Watanabe N, Noda Y, Saito T, Saido T, Hotta H, Shimizu T
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] アミロイドbeta「毒性コンホマー」を標的にしたアルツハイマー病の治療・診断法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 泉尾直孝, 久米利明, 村上一馬, 徳田隆彦, 前田雅弘, 入江一浩, 清水孝彦
  • 学会等名: 第137回日本薬学会年会
  • 発表場所: 仙台国際センター(宮城県仙台市)
  • 年月日: 2017-03-25
  • 招待講演
• [学会発表] Brain-specific superoxide dismutase 2 deficiency induces neurodegeneration in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Naotaka Izuo, Yoshihiro Noda, Takahiko Shimizu
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール(長崎県長崎市)
  • 年月日: 2017-03-16
• [学会発表] Docosahexaenoic acid is a potent anti-inflammatory mediator in microglia (2017)
  • 著者名/発表者名: Izuo Naotaka, Kasahara Chihiro, Yamamoto Yuka, Shimizu Takahiko
  • 学会等名: 第40回日本基礎老化学会大会
• [学会発表] 全身性のインスリン抵抗性は老人斑非依存的にアルツハイマー病モデルマウスに行動異常を誘導する (2017)
  • 著者名/発表者名: 泉尾 直孝、笠原 千尋、村上 一馬、入江 一浩、清水 孝彦
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2017
• [学会発表] 全身性インスリン抵抗性はアルツハイマー病モデルマウスに行動異常を誘導する (2017)
  • 著者名/発表者名: 泉尾 直孝、笠原 千尋、村上 一馬、入江 一浩、清水 孝彦
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2017
• [学会発表] 脳特異的Superoxide dismutase 2欠損マウスは神経変性を誘導する (2016)
  • 著者名/発表者名: 泉尾直孝、野田義博、清水孝彦
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] オメガ-3脂肪酸はミクログリアの活性化を調節する (2016)
  • 著者名/発表者名: 笠原千尋、泉尾直孝、横手幸太郎、清水孝彦
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] Identification of the “toxic conformer” of amyloid beta and its pathogenic contribution of Alzheimer’s disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Naotaka Izuo, Kazuma Murakami, Toshiaki Kume, Masahiro Maeda, Kazuhiro Irie, Takahiko Shimizu
  • 学会等名: 2016 Spring International Conference of the Korean Society for Gerontology
  • 発表場所: Hotel Laonzena（韓国テグ）
  • 年月日: 2016-06-16
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Abeta42の22-23位におけるターン構造はAbeta42誘発神経毒性を調節する (2016)
  • 著者名/発表者名: 泉尾直孝、久米利明、村上一馬、前田雅弘、入江一浩、清水孝彦
  • 学会等名: 第39回日本基礎老化学会大会
  • 発表場所: 伊勢原市民文化会館（神奈川県伊勢原市）
  • 年月日: 2016-05-27
• [学会発表] アミロイド β の毒性コンホマーにきわめて特異的な抗体の開発とアルツハイマー病診断への応用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 村上一馬, 徳田真樹, 鈴木天志, 入江由美, 花木瑞穂, 柳田 亮, 物部容子, 赤木謙一, 石井亮太郎, 建部 陽嗣, 徳田隆彦, 前田雅弘, 久米利明, 泉尾直孝, 清水孝彦, 入江一浩
  • 学会等名: 日本農芸化学大会2016年度大会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター (北海道札幌市)
  • 年月日: 2016-03-27
• [学会発表] Passive immunization with the toxic conformer of Aβ; ameliorated behavioral abnormalities in Alzheimer’s-like model without affecting senile plaque deposition (2016)
  • 著者名/発表者名: Naotaka Izuo, Kazuma Murakami, Toshiaki Kume, Kazuhiro Irie, Koutaro Yokote, Takahiko Shimizu
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 (神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-03-09
• [学会発表] Characterization of the monoclonal antibody (24B3) highly recognizing the toxic turn of amyloid β42 and its application to diagnosis for Alzheimer’s disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazuma Murakami, Mizuho Hanaki, Ken-ichi Akagi, Ryotaro Ishii, Harutsugu Tatebe, Takahiro Tokuda, Masahiro Maeda, Naotaka Izuo, Takahiko Shimizu and Kazuhiro Irie
  • 学会等名: 第8回武田薬科学シンポジウム
  • 発表場所: 武田薬品研修所 (大阪府吹田市)
  • 年月日: 2016-01-21
• [学会発表] Characterization of monoclonal antibodies against the toxic turn of amyloid β42 and their application to diagnosis for Alzheimer’s disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Murakami, Kazuma; Hanaki-Sato, Mizuho; Moro, Maria L; Giaccone, Giorgio; Tagliavini, Fabrizio; Akagi, Ken-ichi; Ishii, Ryotaro; Tokuda, Takahiko; Maeda, Masahiro; Izuo, Naotaka; Shimizu, Takahiko; Irie, Kazuhiro
  • 学会等名: International Chemical Congress of Pacific Basin Societies 2015
  • 発表場所: Hawaii Convention Center, ホノルル (アメリカ)
  • 年月日: 2015-12-15
  • 国際学会
• [学会発表] Aβ毒性コンホマーの選択的除去は老人斑形成を阻害せずにアルツハイマー病モデルマウスの行動異常を改善する (2015)
  • 著者名/発表者名: 泉尾直孝、村上一馬、前田雅弘、久米利明、横手幸太郎、入江一浩、清水孝彦
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド (兵庫県神戸市)
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Insulin receptor mutation results in insulin resistance but does not alter lifespan or Alzheimer’s-like phenotype in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Naotaka Izuo, Kazuma Murakami, Kazuhiro Irie, Takuji Shirasawa, Koutaro Yokote and Takahiko Shimizu
  • 学会等名: Keystone symposia
  • 発表場所: 京都ウエスティン都ホテル (京都府京都市)
  • 年月日: 2015-10-25
  • 国際学会
• [学会発表] Aβ毒性コンホマーの選択的除去は老人班に影響せずアルツハイマー病症状を改善する (2015)
  • 著者名/発表者名: 泉尾直孝、村上一馬、前田雅弘、久米利明、横手幸太郎、入江一浩、清水孝彦
  • 学会等名: 第34回 日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: リンクステーションホール青森 (青森県青森市)
  • 年月日: 2015-10-02
• [学会発表] Aβ毒性コンホマーの選択的除去は老人班非依存的にアルツハイマー病モデルマウスの行動異常を改善する (2015)
  • 著者名/発表者名: 泉尾直孝, 村上一馬, 前田雅弘, 久米利明, 横手幸太郎, 入江一浩, 清水孝彦
  • 学会等名: 認知症研究を知る若手研究者の集まり 2015
  • 発表場所: ニューサンピア高崎 (群馬県高崎市)
  • 年月日: 2015-08-01
• [学会発表] アミロイドβの「毒性コンホマー」を標的とした受動免疫療法はアルツハイマー病モデルの神経症状を改善する (2015)
  • 著者名/発表者名: 泉尾直孝、村上一馬、久米利明、赤池昭紀、白澤卓二、横手幸太郎、入江一浩、清水孝彦
  • 学会等名: 第38回日本基礎老化学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 (神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2015-06-12
• [備考] 千葉大学医学部先進加齢医学のHP
  • URL: http://www.m.chiba-u.jp/class/clin-cellbiol/research/contents/increasing_age.html#jump1