脂質代謝経路を標的としたNASH発癌予防と進展抑止策；新規マウスモデルによる検討

• 研究課題/領域番号: 15K19313
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 中川 勇人 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (00555609)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: NASH / 肝細胞癌 / メタボリックリプログラミング / CPT2 / アシルカルニチン / 脂質代謝リプログラミング / 肝癌 / 脂肪酸合成 / メタボローム

研究成果の概要

肥満関連肝癌ではCPT2発現低下によるmetabolic reprogrammingが生じており、それは過剰なβ酸化を抑制して癌細胞を脂肪毒性から回避させると同時に、アシルカルニチン蓄積を介して癌幹細胞機能を獲得しlipid richな環境に適応するという合目的反応であることを見出した。またその機序として、CPT2発現低下によるSrc-JNK経路活性化抑制および、アシルカルニチン特にAC18:1を介したSTAT3活性化が関与していることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] CPT2 downregulation adapts HCC to lipid-rich environment and promotes carcinogenesis via acylcarnitine accumulation in obesity (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Naoto、Nakagawa Hayato、Enooku Kenichiro、Otsuka Motoyuki、Tateishi Keisuke、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Gut 巻: 67 号: 8 ページ: 1493-1504
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2017-315193
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] p62, upregulated during preneoplasia, induces hepatocellular carcinogenesis by maintaining survival of stressed HCC-initiating cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Umemura A, He F, Taniguchi K, Nakagawa H, Yamachika S, Font-Burgada J, Zhong Z, Subramaniam S, Raghunandan S, Duran A, Linares JF, Reina-Campos M, Umemura S, Valasek MA, Seki E, Yamaguchi K, Koike K, Itoh Y, Diaz-Meco MT, Moscat J, Karin M
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 29 号: 6 ページ: 935-948
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2016.04.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] How endoplasmic reticulum stress contributes to obesity-driven hepatic tumorigenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa H
  • 雑誌名: Hepat. Oncol. 巻: ２ ページ: 209-11
• [雑誌論文] Recent advances in mouse models of obesity- and nonalcoholic steatohepatitis-associated hepatocarcinogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa H
  • 雑誌名: World J Hepatol. 巻: １８ 号: 17 ページ: 2110-8
  • DOI: 10.4254/wjh.v7.i17.2110
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hybrid Periportal Hepatocytes Regenerate the Injured Liver without Giving Rise to Cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: 6.Font-Burgada J, Shalapour S, Ramaswamy S, Hsueh B, Rossell D, Umemura A, Taniguchi K, Nakagawa H, Valasek MA, Ye L, Kopp JL, Sander M, Carter H, Deisseroth K, Verma IM, Karin M.
  • 雑誌名: Cell 巻: 162 号: 4 ページ: 766-79
  • DOI: 10.1016/j.cell.2015.07.026
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] NASH・肥満関連肝癌における特異的代謝変化に着目した発癌促進機構解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤原直人、中川勇人、小池和彦
  • 学会等名: 第53回肝臓学会総会
• [学会発表] 2.Obesity-driven HCC adapts to lipid-rich conditions by CPT2 downregulatin and promotes carcinogenesis through acylcarnitine accumulation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Naoto Fujiwara, Hayato Nakagawa, Kenichiro Enooku, Kazuhiko Koike
  • 学会等名: American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) anual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Novel mouse model of NASH-driven HCC whose progression depends on TNF-IKK pathway. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayato Nakagawa, Kazuhiko Koike
  • 学会等名: APASL 2016
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-02-23
  • 国際学会
• [学会発表] The vicious cycle of ER stress and steatosis in NASH progression (2015)
  • 著者名/発表者名: Hayato Nakagawa, Atsushi Umemura, Kazuhiko Koike, Michael Karin
  • 学会等名: JDDW 2015
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-10-09
  • 国際学会
• [学会発表] C型慢性肝炎におけるアディポネクチン・パラドックス. (2015)
  • 著者名/発表者名: 中川勇人、藤原直人、小池和彦
  • 学会等名: 第51回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2015-05-21