NASH病態における各種脂肪酸の毒性および感受性に関するメカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 15K19340
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 小川 祐二 横浜市立大学, 医学部, 助教 (20644959)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2015年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: lipotoxicity / NAFLD / NASH / palmitate / saturated fatty acid / 飽和脂肪酸 / NAFLD/NASH

研究成果の概要

パルミチン酸投与は、普通食負荷マウスではALT上昇は起こらないが、高脂肪食負荷マウスではALT上昇を起こすことを示した。腸管由来のエンドトキシンがALT上昇の因子であった。パルミチン酸および超微量LPSの投与はアポトーシスを起こし有意なALT上昇を引き起こすことから、パルミチン酸とLPSが共同することが示唆された。さらに、パルミチン酸はTLR4経路を介したケモカイン発現により肝臓に炎症細胞浸潤を引き起こすこと、さらには微細な肝線維化を起こすことを示した。私たちの結果は、NAFLD治療には腸管由来のエンドトキシンの低減のみならずFFAの低減が必要であることを示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] Pemafibrate, a novel selective peroxisome proliferator-activated receptor alpha modulator, improves the pathogenesis in a rodent model of nonalcoholic steatohepatitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Honda Y, Kessoku T, Ogawa Y, Tomeno W, Imajo K, Fujita K, Yoneda M, Takizawa T, Saito S, Nagashima Y, Nakajima A.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 42477-42477
  • DOI: 10.1038/srep42477
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The characteristics of non-obese NAFLD: Effect of genetic and environmental factors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Honda Y, Yoneda M, Kessoku T, Ogawa Y, Tomeno W, Imajo K, Mawatari H, Fujita K, Hyogo H, Ueno T, Chayama K, Saito S, Nakajima A, Hotta K
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: - 号: 10 ページ: 636-636
  • DOI: 10.1111/hepr.12648
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Resveratrol ameliorates fibrosis and inflammation in a mouse model of nonalcoholic steatohepatitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kessoku T, Imajo K, Honda Y, et al.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 25 号: 1 ページ: 22251-22251
  • DOI: 10.1038/srep22251
  • NAID: 120005749754
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 非アルコール性脂肪肝炎における腸内細菌由来エンドトキシンへの過剰応答性． (2015)
  • 著者名/発表者名: 小川祐二,本多靖,結束貴臣,今城健人,中島淳
  • 雑誌名: 消化と吸収 日本消化吸収学会雑誌 巻: 37 ページ: 83-87
• [学会発表] M2BPGiによるNAFLDの肝線維化ステージ診断における有用性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小川祐二，本多靖，結束貴臣，留野渉，今城健人，米田正人，斉藤聡，中島淳
  • 学会等名: 第四回 神奈川県肝線維化マーカーM2BPGi研究会
  • 発表場所: ホテル横浜キャメロットジャパン（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2017-03-04
  • 招待講演
• [学会発表] M2BPGiによるNAFLDの肝線維ステージ診断に関する検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小川祐二，本多靖，結束貴臣，留野渉，今城健人，米田正人，斉藤聡，中島淳
  • 学会等名: 第36回アルコール医学生物学研究会学術集会
  • 発表場所: 新横浜プリンスホテル（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2017-01-28
• [学会発表] RNAシークエンスを用いたNAFLDの肝線維化に関する解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小川祐二，本多靖，結束貴臣，留野渉，今城健人，米田正人，斉藤聡，中島淳
  • 学会等名: 第36回アルコール医学生物学研究会学術集会
  • 発表場所: 新横浜プリンスホテル（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2017-01-27
• [学会発表] 非ウイルス性肝癌症例における肝硬度および肝内鉄沈着に関する検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小川祐二，今城健人，中島淳
  • 学会等名: 第41回日本肝臓学会東部会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2016-12-08
• [学会発表] 肥満に伴うendotoxiaが引き起こす肝臓におけるlipotocity増悪の機序解明についての検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小川祐二，本多靖，結束貴臣，留野渉，加藤真吾，今城健人，米田正人，兵庫秀幸，角田圭雄，中島淳
  • 学会等名: 第3回肝臓と糖尿病・代謝研究会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂邦楽ホール・交流ホール（石川県金沢市）
  • 年月日: 2016-07-16
• [学会発表] パルミチン酸が引き起こす肝臓における自然免疫応答と肥満に伴うendotoxiaの相互作用についての検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小川祐二，本多靖，結束貴臣，加藤真吾，今城健人，米田正人，中島淳
  • 学会等名: 第23回 肝細胞研究会
  • 発表場所: 大阪大学中之島センター （大阪府大阪市）
  • 年月日: 2016-07-08
• [学会発表] Saturated fatty acid, palmitate, induced liver inflammation and fibrosis in vivo. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuji Ogawa, Yasushi Honda, Takaomi Kessoku, Wataru Tomeno, Shingo Kato, Kento Imajo, Hironori Mawatari, Koji Hujita, Masato Yoneda, Satoru Saito, Atsushi Nakajima
  • 学会等名: The international liver congress 2016
  • 発表場所: Fira Barcelona Gran Via（Barcerona, Spain）
  • 年月日: 2016-04-16
  • 国際学会
• [学会発表] パルミチン酸単独が引き起こすNAFLD/NASH病態における肝臓での炎症細胞浸潤と繊維化についての検討． (2015)
  • 著者名/発表者名: 小川祐二
  • 学会等名: 第29回肝類洞壁細胞研究会学術集会 セッション４「NASH/NAFLD」
  • 発表場所: 秋田市にぎわい交流館（秋田県秋田市）
  • 年月日: 2015-11-01
• [学会発表] Obesity exacerbates lipotoxicity induced by saturated fatty acid． (2015)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Yuji
  • 学会等名: 2015年度日本消化器関連学会週間（JDDW 2015）（第19回 日本肝臓学会）International Session（Workshop）2（JSH・JSGE）New trends in diabetes mellitus and liver diseases
  • 発表場所: グランドプリンスホテル高輪（東京都品川区）
  • 年月日: 2015-10-09
  • 国際学会
• [学会発表] パルミチン酸単独投与による自然免疫応答を介した肝線維化についての検討． (2015)
  • 著者名/発表者名: 小川祐二
  • 学会等名: 第51回日本肝臓学会総会 セッション42 NAFLD・基礎1
  • 発表場所: 同仁堂（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] パルミチン酸単独投与による自然免疫を介した肝臓における炎症細胞浸潤と線維化についての検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小川祐二
  • 学会等名: 第101回日本消化器病学会総会 ワークショップ12 消化器疾患における自然免疫と制御
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2015-04-25
• [図書] 肝臓における脂肪毒性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小川祐二，本多靖，結束貴臣，今城健人，留野渉，米田正人，斉藤聡，中島淳
  • 出版者: メディカルレビュー
• [図書] Mebio (2016)
  • 著者名/発表者名: 小川祐二
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: メジカルビュー社