原発性胆汁性肝硬変の黄疸・肝不全型進行に関わる分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 15K19357
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター)
• 研究代表者: 相葉 佳洋 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター), 臨床研究センター, 研究員 (70450955)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 原発性胆汁性胆管炎 / 原発性胆汁性肝硬変 / GWAS / CTSZ / カテプシン / 重症化機構 / 疾患関連遺伝子 / 肝不全

研究成果の概要

原発性胆汁性胆管炎(PBC)の黄疸・肝不全型進行関連遺伝子としてNELFCD/CTSZを同定した。血中CTSZは、PBC黄疸・肝不全型進行群で有意に増加し、総ビリルビン,血小板,アルブミン, ASTと相関した。PBC黄疸・肝不全型進行群の肝細胞において、著しく増加したCTSZタンパクは毛細胆管側から細胞胞質内へ局在を変え、一部はリソソームから逸脱していた。HuH7にCTSZを過剰発現させると、アミノ酸飢餓, クロロキン誘導性の細胞死が促進された。これらの結果から、PBCの黄疸・肝不全型進行に発現増加と局在変化したCTSZが、細胞死を介して関与している可能性が考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Genome-wide association studies identify PRKCB as a novel genetic susceptibility locus for primary biliary cholangitis in the Japanese population (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawashima M, Honda M, Nakamura M. et al.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 26 号: 3 ページ: 650
  • DOI: 10.1093/hmg/ddw406
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Disease susceptibility genes shared by primary biliary cirrhosis and Crohn’s disease in the Japanese population (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Aiba, Keiko Yamazaki, Nao Nishida, Minae Kawashima, Yuki Hitomi, Hitomi Nakamura, Atsumasa Komori, Yuta Fuyuno, Atsushi Takahashi, Takaaki Kawaguchi, Masakazu Takazoe, Yasuo Suzuki, Satoshi Motoya Toshiyuki Matsui Motohiro Esaki, Takayuki Matsumoto, Michiaki Kubo, Katsushi Tokunaga, Minoru Nakamura
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 印刷中 号: 9 ページ: 525-531
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.59
  • NAID: 40020589506
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Human primary biliary cirrhosis-susceptible allele of rs4979462 enhances TNFSF15 expression by binding NF-1. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hitomi Y, Kawashima M, Aiba Y, Nishida N, Matsuhashi M, Okazaki H, Nakamura M, Tokunaga K
  • 雑誌名: Human Genetics 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 737-747
  • DOI: 10.1007/s00439-015-1556-3
  • 査読あり
• [学会発表] Cathepsin Z variants are associated with progression to end-stage hepatic failure in Japanese patients with primary biliary cholangitis (2017)
  • 著者名/発表者名: Nao Nishida, Yoshihiro Aiba, Yuki Hitomi, Minae Kawashima, Hitomi Nakamura, Noriyo Yamashiki, Tomohiro Tanaka, Sumito Tamura, Akira Mori, Shintaro Yagi, Yuji Soejima, Ken Shirabe, Atsushi Tanaka, Kenichi Harada, Shinji Shimoda Atsumasa Komori, Katsushi Tokunaga, Minoru Nakamura et al.
  • 学会等名: ヨーロッパ肝臓学会総会
  • 発表場所: アムステルダム
  • 国際学会
• [学会発表] 日本人原発性胆汁性肝硬変における黄疸・肝不全型進行関連遺伝子の同定 (2016)
  • 著者名/発表者名: 相葉佳洋、西田奈央、中村稔
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ幕張
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変におけるTL1Aの役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 相葉佳洋、小森敦正、中村 稔
  • 学会等名: 第41回日本肝臓学会西部会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-12-03
• [学会発表] 日本人原発性胆汁性肝硬変の新規疾患感受性遺伝子PRKCB, ETS1 の同定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 相葉佳洋、川嶋美苗、 西田奈央、 人見祐基、小森敦正、 茶山一彰、安波道郎、徳永勝士、 中村 稔
  • 学会等名: 第51回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 熊本ホテル日航
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] Shared Disease-Susceptibility genes between primary biliary cirrhosis and Crohn's disease in the Japanese population (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Aiba, Keiko Yamazaki,Nao Nishida, Minae Kawashima, Yuki Hitomi, Atsumasa Komori, Michiaki Kubo, Katsushi Tokunaga, Minoru Nakamura
  • 学会等名: ヨーロッパ肝臓学会総会
  • 発表場所: ウィーン
  • 年月日: 2015-04-22