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Fibrocyte分化制御による肺線維症の新規治療戦略への展開

研究課題

研究課題/領域番号 15K19421
研究種目

若手研究(B)

配分区分基金
研究分野 呼吸器内科学
研究機関徳島大学

研究代表者

佐藤 正大  徳島大学, 大学病院, 助教 (80530899)

研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2016-03-31
研究課題ステータス 中途終了 (2015年度)
配分額 *注記
3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2015年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
キーワードfibrocyte / 肺線維症 / nintedanib
研究実績の概要

FibrocyteはCD14陽性monocyte由来のコラーゲン産生能を持つ細胞で、線維化における役割が注目されている。NintedanibはFGFR、PDGFR及びVEGFRに対するマルチキナーゼ阻害薬であり、特発性肺線維症に対する抗線維化効果が期待されているが、作用メカニズムに不明な点も残されている。今回、我々はNintedanibのヒトfibrocyte機能に及ぼす効果の解析を行い、その抗線維化メカニズムについて検討した。
in vitroにおける検討の結果、fibrocyteはmonocyteやfibroblastよりも多量のPDGF-AAやPDGF-BBを分泌しており、FGF-2もfibroblastと比較して同等程度の量を分泌していたことを示した。また、fibrocyteの培養上清中に含まれるgrowth factorによるfibroblastへの増殖刺激作用と、それに対するnintedanibの阻害効果を検討したところ、fibrocyte培養上清により、fibroblastの増殖が促進され、更にnintedanibを加えることにより、その増殖活性は量依存的に阻害された。
次にnintedanibがmonocyteやfibrocyteへ及ぼす作用について検討した。Nintedanibの投与はfibronectin-coated dish上におけるmonocyteからfibrocyteへの分化誘導を抑制し、recombinant FGF2やPDGF-BB、VEGF-Aの投与は分化誘導を促進した。更に分化後のfibrocyteのFGF-2やPDGF-BBに誘発された遊走を阻害した。
これらin vitroで得られた結果を経て、ブレオマイシン誘発肺線維症マウスモデルにおけるnintedanibの抗線維化効果を検討した。nintedanibは同モデルのday7における肺内浸潤fibrocyte数を減少させ、day21における線維化スコアを低下させた。
これらの結果から、Nintedanibはfibrocyteを介した多彩な抗線維化効果を有している可能性が示唆された。in vitroの結果は2015年の米国胸部学会において発表された。

報告書

(1件)
  • 2015 実績報告書
  • 研究成果

    (7件)

すべて 2016 2015

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 1件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] A Patient with Idiopathic Pleuroparenchymal Fibroelastosis Showing a Sustained Pulmonary Function due to Treatment with Pirfenidone2016

    • 著者名/発表者名
      Sato S, Hanibuchi M, Takahashi M, Fukuda Y, Morizumi S, Toyoda Y, Goto H, Nishioka Y.
    • 雑誌名

      Internal Medicine

      巻: 55 号: 5 ページ: 497-501

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.55.5047

    • NAID

      130005132615

    • ISSN
      0918-2918, 1349-7235
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Ablation of the p16INK4a tumour suppressor reverses ageing phenotypes of klotho mice2015

    • 著者名/発表者名
      Seidai Sato, Yuka Kawamata, Akiko Takahashi, Yoshinori Imai, Aki Hanyu, Atsushi Okuma, Masaki Takasugi, Kimi Yamakoshi, Hiroyuki Sorimachi, Hiroaki Kanda, Yuichi Ishikawa, Saburo Sone, Yasuhiko Nishioka, Naoko Ohtani and Eiji Hara
    • 雑誌名

      Nature communications

      巻: 6 号: 1 ページ: 7035-7035

    • DOI

      10.1038/ncomms8035

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] IPFの病理・病態生理「細胞生物学, 分子病態」2015

    • 著者名/発表者名
      佐藤正大, 西岡安彦
    • 雑誌名

      最新医学別冊 診断と治療のABC 108特発性肺線維症とその周辺疾患

      巻: 108 ページ: 42-47

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [雑誌論文] Fibrocyte2015

    • 著者名/発表者名
      西岡安彦, 阿部秀一, 佐藤正大, 後東久嗣
    • 雑誌名

      Respiratory Medical Research

      巻: 3 ページ: 60-63

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [雑誌論文] ヒトfibrocyte分化における遺伝子発現解析と分子標的治療薬による分化制御の検討2015

    • 著者名/発表者名
      佐藤正大, 後東久嗣, 阿部秀一, 竹﨑彰夫, 河野弘, 青野純典, 西岡安彦
    • 雑誌名

      分子呼吸器病

      巻: 19 ページ: 135-139

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] Effect of Kinase Inhibitors for Growth Factor Receptors on the Differentiation of Human Fibrocytes2015

    • 著者名/発表者名
      Seidai Sato, Hisatsugu Goto, Shuichi Abe, Terumi Yoshijima, Hiroyasu Okazaki, Akio Takezaki, Yoshinori Aono, Masaki Hanibuchi, Yasuhiko Nishioka
    • 学会等名
      American Thoracic Society International Conference 2015 International Conference
    • 発表場所
      デンバー(米国)
    • 年月日
      2015-05-17
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 肺線維芽細胞に対するfibrocyteの作用とnintedanibの抑制効果2015

    • 著者名/発表者名
      佐藤正大, 後東久嗣, 森住俊, 阿部秀一, 吉嶋輝実, 岡﨑弘泰, 埴淵昌毅, 西岡安彦
    • 学会等名
      第55回日本呼吸器学会学術講演会
    • 発表場所
      東京国際フォーラム(東京都千代田区)
    • 年月日
      2015-04-19
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書

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公開日: 2015-04-16   更新日: 2017-01-06  

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