mTOR阻害薬による薬剤性肺障害の病態解明と疾患関連蛋白のバイオマーカーの検索

• 研究課題/領域番号: 15K19433
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 日本医科大学
• 研究代表者: 國保 成暁 日本医科大学, 大学院医学研究科 呼吸器内科学, 特別研究生 (90595167)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2017年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2016年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: mTOR阻害薬肺障害 / Temsirolimus / 脂質代謝ストレス / Pioglitazone / PPAR-γ / 脂質異常症 / 高脂血症 / ｍTOR阻害薬 / 上皮障害 / 肺胞サーファクタント / 肺胞上皮傷害 / 肺脂肪毒性 / mTOR阻害薬 / 肺障害 / バイオマーカー

研究成果の概要

mTOR阻害薬(mTOR-i)は抗腫瘍薬作用を有する薬剤であるが、高頻度で薬剤性肺障害や脂質代謝異常を合併することが知られている。更に脂質代謝異常が肺線維症に関与するという報告もあり、本研究では脂質ストレス関連因子を介したmTOR-i肺障害の病態について、ヒト臨床病理検体・マウスモデル・培養細胞を用いて各種解析を行った。
その結果、mTOR-iは全身性および肺胞上皮における脂質代謝ストレスを介して上皮傷害を惹起していると考えられた。mTOR pathwayの下流に位置するPPAR-γの発現変化がmTOR-iによる肺胞上皮傷害に関与する可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

mTOR阻害薬(mTOR-i)は抗腫瘍作用を有する薬剤ではあるが、 薬剤性肺障害を高頻度(約30%)に発症すると報告されている。本研究においては、mTOR-iによる薬剤性肺障害の病態解明を目的とし、同薬剤による脂質代謝への影響と肺胞上皮への作用について、特に脂質関連因子(PPAR-γ)に着目して検討を行った。
mTORi肺障害の病態は局所性ないし全身性の脂質代謝ストレスを介した肺胞上皮傷害であり、PPAR-γの発現低下が肺内脂質の恒常性の破綻と炎症を惹起することで、上皮傷害に関与したと考えられた。脂質代謝ストレスと肺胞上皮傷害の関係性は、今後の肺障害研究において新たな糸口になると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Analyses of alveolar epithelial injury via lipid-related stress in mammalian target of rapamycin inhibitor-induced lung disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kokuho N, Terasaki Y, Kunugi S, Saito Y, Urushiyama H, Terasaki M, Hayashi H, Gemma A, Shimizu A.
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 2 号: 6 ページ: 853-865
  • DOI: 10.1038/s41374-018-0158-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic Factors in the Acute Exacerbation of Idiopathic Pulmonary Fibrosis: A Retrospective Single-center Study (2018)
  • 著者名/発表者名: Atsumi K, Saito Y, Kuse N, Kobayashi K, Tanaka T, Kashiwada T, Inomata M, Kokuho N, Hayashi H, Kamio K, Fujita K, Abe S, Azuma A, Kubota K, Gemma A.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 57 号: 5 ページ: 655-661
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.9331-17
  • NAID: 130006407627
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり
• [雑誌論文] XPLN is modulated by HDAC inhibitors and negatively regulates SPARC expression by targeting mTORC2 in human lung fibroblasts (2017)
  • 著者名/発表者名: Koichiro Kamio, Arata Azuma, Jiro Usuki, Kuniko Matsuda, Minoru Inomata, Nobuhiko Nishijima, Shioto Itakura, Hiroki Hayashi, Takeru Kashiwada, Nariaki Kokuho, Kenichiro Atsumi, Tomoyoshi Yamaguchi, Kazue Fujita, Yoshinobu Saito, Shinji Abe, Kaoru Kubota, Akihiko Gemma
  • 雑誌名: Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 巻: 44 ページ: 61-69
  • DOI: 10.1016/j.pupt.2017.03.003
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Localized pulmonary crystal-storing histiocytosis complicating pulmonary mucaosa-associated lymphoid tissue lymphoma presenting with multiple mass lesion. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kokuho N, Terasaki Y, Kunugi S, Onda N, Urushiyama H, Terasaki M, Hino M, Gemma A, Hatori T, Shimizu A.
  • 雑誌名: Human Pathology 巻: 印刷中 ページ: 180-186
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2016.10.028
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Localized pulmonary crystal-storing histiocytosis complicating pulmonary mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma presenting with multiple mass lesions. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kokuho N, Terasaki Y, Kunugi S, Onda N, Urushiyama H, Terasaki M, Hino M, Gemma A, Hatori T, Shimizu A.
  • 雑誌名: Hum Pathol 巻: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of canstatin in early fibrotic lesions of idiopathic interstitial pneumonias and migration of lung fibroblasts (2016)
  • 著者名/発表者名: Urushiyama H, Terasaki Y, Nagasaka S, Kokuho N, Terasaki M, Kunugi S, Mikami Y, Noguchi S, Horie M, Nagahama K, Yamauchi Y, Shimizu A, Nagase T
  • 雑誌名: Int J Clin Exp Pathol 巻: 9 ページ: 12714-12722
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pulmonary mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma associated with pulmonary sarcoidosis: a case report and literature review. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kokuho N, Terasaki Y, Urushiyama H, Terasaki M, Kunugi S, Morimoto T, Azuma A, Usuda J, Gemma A, Eishi Y, Shimizu A.
  • 雑誌名: Hum Pathol. 巻: 51 ページ: 57-63
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2015.12.019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nintedanib modulates surfactant protein-D expression in A549 human lung epithelial cells via the c-Jun N-terminal kinase-activator protein-1 pathway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamio K, Usuki J, Azuma A, Matsuda K, Ishii T, Inomata M, Hayashi H, Kokuho N, Fujita K, Saito Y, Miya T, Gemma A.
  • 雑誌名: Pulm Pharmacol Ther. 巻: 5539(15) ページ: 00036-00036
  • DOI: 10.1016/j.pupt.2015.03.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] The Analyses of Immunoglobulin Crystal Formation at Lung in Crystal Storing Histiosytosis and Crystalglobulinemia Syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: N. Kokuho, Y. Terasaki, K. Yusuke, S. Kunugi, M. Terasaki, Y. Takada, A. Gemma, A. Shimizu
  • 学会等名: ATS Conference 2018, American Thoracic Society
  • 国際学会
• [学会発表] The analyses of alveolar epithelial injury through the lipid metabolic stress in the mammalian target of rapamycin inhibitor induced lung disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Nariaki Kokuho, Shinobu Kunugi, Yoshinobu Saito, Hirokazu Urushiyama, Mika Terasaki, Akihiko Gemma and Yasuhiro Terasaki
  • 学会等名: ATS Conference 2017, American Thoracic Society
  • 国際学会
• [学会発表] リウマチ肺モデルD1CCマウスの肺病変の病理形態学的に解析と高濃度水素分子(H2)水飲水の病変に対する効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 寺崎泰弘 、國保成暁 、漆山博和、寺崎美佳 、功刀しのぶ 、大澤郁朗、金沢智 、清水章
  • 学会等名: 日本分子状水素医学生物学会 (第6回年会)
  • 発表場所: ワークピア横浜
  • 年月日: 2016-05-28
• [学会発表] Localized pulmonary crystal-storing histiocytosis complicating pulmonary mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Nariaki Kokuho, Yasuhiro Terasaki, Shinobu Kunug, Naomi Onda, Hirokazu Urushiyama, Mika Terasaki, Arata Azuma, Hino Mitunori, Akihiko Gemma
  • 学会等名: American Thoracic Society: ATS Conference 2016
  • 発表場所: San fransisco, USA
  • 年月日: 2016-05-13
  • 国際学会
• [学会発表] The process of development of lung fibrosis in the Rheumatoid Arthritis lung model and effect of H2 treatment in DICC mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Terasaki, Nariaki Kokuho, Mika Terasaki, Shinobu Kunug, Hirokazu Urushiyama, Motoyo Maruyama, Toshio Akimoto, Saoshi Kanazawa
  • 学会等名: American Thoracic Society: ATS Conference 2016
  • 発表場所: San fransisco, USA
  • 年月日: 2016-05-13
  • 国際学会
• [学会発表] A case of sarcomatoid mesothelioma with osteosarcomatous elements of the pleura (2016)
  • 著者名/発表者名: Mika Terasaki, Yasuhiro Terasaki, Nariaki Kokuho, Shinobu Kunug, Kiyotaka Nagahama, Hirokazu Urushiyama, Yusuke Kajimoto, Akira Kajimoto
  • 学会等名: American Thoracic Society: ATS Conference 2016
  • 発表場所: San fransisco, USA
  • 年月日: 2016-05-13
  • 国際学会
• [学会発表] 肺MALTリンパ腫に合併した肺限局性crystal-storing histiocytosisの1例 (2016)
  • 著者名/発表者名: 國保成暁, 功刀しのぶ, 寺崎泰弘, 漆山博和, 寺崎美佳, 羽鳥努, 清水章
  • 学会等名: 日本病理学会（第105回)
  • 発表場所: 仙台国際センター会議棟
  • 年月日: 2016-05-12
• [学会発表] 血液疾患に2次性肺胞蛋白症を呈した剖検肺2症例の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 功刀 しのぶ, 寺崎 泰弘, 呉 壮香, 許田 典男, 國保 成暁, 寺崎 美佳, 清水 章
  • 学会等名: 日本病理学会総会（第105回)
  • 発表場所: 仙台国際センター会議棟
  • 年月日: 2016-05-12
• [学会発表] 特発性と骨髄移植後の弾性線維増生（PPFE型）肺線維症病変の病理学的特徴と弾性線維関連病態のUIP型病変との比較 (2016)
  • 著者名/発表者名: 寺崎泰弘、國保成暁、寺崎美佳、功刀しのぶ、桑原尚美、比島恒和、井上幸治、橋本潔、西岡安彦、清水章
  • 学会等名: 日本病理学会総会(第105回)
  • 発表場所: 仙台国際センター会議棟
  • 年月日: 2016-05-12
• [学会発表] 間質性肺炎の早期線維化巣におけるIV型コラーゲン由来血管新生抑制因子(canstatin)の産生とその機能についての解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 漆山博和, 寺﨑泰弘, 國保成暁, 功刀しのぶ, 山内康宏, 長瀬隆英
  • 学会等名: 日本呼吸器学会学術講演会（第56回）
  • 発表場所: 京都国際会館
  • 年月日: 2016-04-08
• [学会発表] 当院における抗ARS抗体陽性間質性肺炎の臨床病理学的検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 柏田建, 根井貴仁, 齋藤好信,中山幸治, 渥美健一郎, 林宏紀, 藤田和恵, 久保田馨, 吾妻安良太, 國保成暁, 功刀しのぶ, 寺崎泰弘, 弦間昭彦
  • 学会等名: 日本呼吸器学会学術講演会（第56回)
  • 発表場所: 京都国際会館
  • 年月日: 2016-04-08
• [学会発表] mTOR阻害薬肺障害における肺胞上皮での脂肪毒性障害の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 國保成暁, 寺崎泰弘, 齋藤好信, 功刀しのぶ, 寺崎美佳, 弦間昭彦, 清水章
  • 学会等名: 日本医科大学医学会総会（第84回）
  • 発表場所: 日本医科大学 橘桜会館
• [学会発表] リウマチ肺モデルD1CCマウスの肺病変の病理形態学的に解析と高濃度水素分子 (H2)水素水の病変に対する効果. (2015)
  • 著者名/発表者名: 寺崎泰弘, 漆山博和, 國保成暁, 寺崎美佳, 功刀しのぶ, 金沢智, 清水 章
  • 学会等名: 日本病理学会総会（第104回）,
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-04-30
• [学会発表] 破骨細胞様巨細胞を伴う子宮平滑筋肉腫の1例. (2015)
  • 著者名/発表者名: 寺崎美佳, 寺崎泰弘, 米山剛一, 長濱清隆, 若松恭子, 桑原尚美, 功刀しのぶ, 梶本雄介, 漆山博和, 國保茂暁, 竹下俊行, 清水 章
  • 学会等名: 日本病理学会総会（第104回）,
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-04-30
• [学会発表] サルコイドーシス経過中に発症したMALTomaの1例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 國保成暁, 漆山博和, 梶本雄介, 長濱清隆, 寺崎美佳, 功刀しのぶ, 益田幸成, 寺崎泰弘, 江石義信, 清水 章
  • 学会等名: 日本病理学会総会（第104回）
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-04-30
• [学会発表] 間質性肺炎の早期線維化巣におけるIV型コラーゲンの沈着と線維芽細 胞遊走についての解析. (2015)
  • 著者名/発表者名: 漆山博和, 寺崎泰弘, 永坂真也, 國保成暁, 寺崎美佳, 功刀しのぶ, 清水 章
  • 学会等名: 日本呼吸器学会総会（第55回）,
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
  • 年月日: 2015-04-17
• [図書] Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Germany (2017)
  • 著者名/発表者名: Kokuho N,Muro S,Azuma A
  • 総ページ数: 352
  • 出版者: Springer Book
  • ISBN: 9789811008399
• [図書] Chronic Obstructive Pulmonary Disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Kokuho N, Muro S, Azuma A
  • 総ページ数: 362
  • 出版者: Springer
• [図書] びまん性肺疾患の分類と診断 病理診断と問題点 内科 (2016)
  • 著者名/発表者名: 寺崎泰弘, 國保成暁, 寺崎美佳, 功刀しのぶ
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 間質性肺炎の早期線維化巣におけるCanstatinの発現とその作用の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 漆山博和, 寺崎泰弘, 山内康宏, 國保成暁, 寺崎美佳, 功刀しのぶ,
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 厚生労働省難治性疾患政策研究事業