小胞体ストレスシグナルによる、電解質輸送膜蛋白の制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 15K19446
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 井上 佑一 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 非常勤講師 (50735834)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 電解質 / WNKシグナル / 酸化ストレス / 塩分感受性高血圧 / 電解質異常 / 小胞体ストレス / 腎臓

研究成果の概要

遺伝性高血圧疾患である偽性低アルドステロン症Ⅱ型(PHAⅡ)の原因遺伝子であるKLHL3/Cullin3複合体はWNKキナーゼの分解を担うが、我々はKLHL3ノックアウトマウス作成によって、生体でのKLHL3の組織分布を明らかにし、さらにKLHL3は二量体を形成して、これに変異KLHL3が組み込まれることにより、優性遺伝型のPHAIIを発症することを明らかにした。本研究によって、KLHL3によるWNKシグナル制御機構は、量だけでなく、我々が過去に報告した、リン酸化などを介した質的な制御も重要であると考えらた。

研究成果

• [雑誌論文] KLHL3 Knockout Mice Reveal the Physiological Role of KLHL3 and the Pathophysiology of Pseudohypoaldosteronism Type II Caused by Mutant KLHL3. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sasaki E, Susa K, Mori T, Isobe K, Araki Y, Inoue Y, Yoshizaki Y, Ando F, Mori Y, Mandai S, Zeniya M, Takahashi D, Nomura N, Rai T, Uchida S, Sohara E.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: 27 号: 7 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1128/mcb.00508-16
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] WNK4 is an Adipogenic Factor and Its Deletion Reduces Diet-Induced Obesity in Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi D, Mori T, Sohara E, Tanaka M, Chiga M, Inoue Y, Nomura N, Zeniya M, Ochi H, Takeda S, Suganami T, Rai T, Uchida S.
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 18 ページ: 118-27
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2017.03.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive genetic testing approach for major inherited kidney diseases, using next-generation sequencing with a custom panel (2017)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Hosomichi K, Chiga M, Mandai S, Nakaoka H, Sohara E, Okado T, Rai T, Sasaki S, Inoue I, Uchida S.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol. 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 63-75
  • DOI: 10.1007/s10157-016-1252-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Kelch-Like Protein 2 Mediates Angiotensin II-With No Lysine 3 Signaling in the Regulation of Vascular Tonus (2015)
  • 著者名/発表者名: Zeniya M, Morimoto N, Takahashi D, Mori Y, Mori T, Ando F, Araki Y, Yoshizaki Y, Inoue Y, Isobe K, Nomura N, Oi K, Nishida H, Sasaki S, Sohara E, Rai T, Uchida S
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 26 号: 9 ページ: 2129-2138
  • DOI: 10.1681/asn.2014070639
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired degradation of WNK by Akt and PKA phosphorylation of KLHL3. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshizaki Y, Mori Y, Tsuzaki Y, Mori T, Nomura N, Wakabayashi M, Takahashi D, Zeniya M, Kikuchi E, Araki Y, Ando F, Isobe K, Nishida H, Ohta A, Susa K, Inoue Y, Chiga M, Rai T, Sasaki S, Uchida S, Sohara E.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 467 号: 2 ページ: 229-234
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.09.184
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Generation and analysis of knock-in mice carrying pseudohypoaldosteronism type II-causing mutations in the cullin 3 gene. (2015)
  • 著者名/発表者名: Araki Y, Rai T, Sohara E, Mori T, Inoue Y, Isobe K, Kikuchi E, Ohta A, Sasaki S, Uchida S.
  • 雑誌名: Biol Open 巻: 4 号: 11 ページ: 1509-1517
  • DOI: 10.1242/bio.013276
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] KLHL3ノックアウトマウスの作製と解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐々木絵美, 蘇原映誠, 須佐紘一郎, 森崇寧，磯部清，荒木雄也，井上佑一，頼建光, 内田信一
  • 学会等名: 第59回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜・横浜
  • 年月日: 2016-06-17