変異TTR型家族性アミロイドポリニューロパチーにおけるグリコサミノグリカンの役割

• 研究課題/領域番号: 15K19488
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 西辻 和親 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 助教 (40532768)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: グリコサミノグリカン / ヘパラン硫酸 / アミロイド / アミロイドーシス / トランスサイレチン

研究成果の概要

トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー(I型FAP)は原因タンパク質である変異型トランスサイレチン(TTR)が異常に凝集することによりアミロイドと呼ばれる線維状の不溶性物質を形成し、それが様々な臓器に沈着することによって引き起こされる難治性の疾患である。本研究では、TTRの異常な凝集に関与し得る生体分子としてグリコサミノグリカンに着目し、その一種であるヘパラン硫酸とその多硫酸化アナログヘパリンについて、TTRの凝集ならびに細胞取り込みおよびI型FAP病態に関与する可能性を発見した。

研究成果

• [国際共同研究] Acadmica Sinica(Taipei)
• [雑誌論文] Iowa Mutant Apolipoprotein A-I (ApoA-IIowa) Fibrils Target Lysosomes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kameyama H., Nakajima H., Nishitsuji K., Mikawa S., Uchimura K., Kobayashi N., Okuhira K., Saito H., and Sakashita N.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 30391-30391
  • DOI: 10.1038/srep30391
  • NAID: 120006534966
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Heparin promotes fibril formation by the N-terminal fragment of amyloidogenic apolipoprotein A-I (2016)
  • 著者名/発表者名: Mikawa, S., Mizuguchi, C., Nishitsuji, K., Baba, T., Shigenaga,A., Shimanouchi, T., Sakashita, N., Otaka, A., Akaji, K., Saito, H.
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 590(20) 号: 20 ページ: 3492-3500
  • DOI: 10.1002/1873-3468.12426
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CUL2-mediated clearance of misfolded TDP-43 is paradoxically affected by VHL in oligodendrocytes in ALS. (2016)
  • 著者名/発表者名: Uchida T, Tamaki Y, Ayaki T, Shodai A, Kaji S, Morimura T, Banno Y, Nishitsuji K, Sakashita N, Maki T, Yamashita H, Ito H, Takahashi R, Urushitani M.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 19118-19136
  • DOI: 10.1038/srep19118
  • NAID: 120005689210
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The polyphenol (-)-epigallocatechin-3-gallate prevents apoA-IIowa amyloidosis in vitro and protects human embryonic kidney 293 cells against amyloid cytotoxicity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakajima H, Nishitsuji K, Kawashima H, Kuwabara K, Mikawa S, Uchimura K, Akaji K, Kashiwada Y, Kobayashi N, Saito H, Sakashita N
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 23 号: 1 ページ: 17-25
  • DOI: 10.3109/13506129.2015.1113167
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enthalpy-driven interactions with sulfated glycosaminoglycans promote cell membrane penetration of arginine peptides. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takechi-Haraya Y, Nadai R, Kimura H, Nishitsuji K, Uchimura K, Sakai-Kato K, Ka-wakami K, Shigenaga A, Kawakami T, Otaka A, Hojo H, Sakashita N, Saito H
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta 巻: - 号: 6 ページ: 1339-1349
  • DOI: 10.1016/j.bbamem.2016.03.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] C-terminal region of GADD34 regulates eIF2α dephosphorylation and cell proliferation in CHO-K1 cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Otsuka R, Harada N, Aoki S, Shirai K, Nishitsuji K, Nozaki A, Hatakeyama A, Shono M, Mizusawa N, Yoshimoto K, Nakaya Y, Kitahata H, Sakaue H
  • 雑誌名: Cell stress and chaperones 巻: 21 号: 1 ページ: 2940-2940
  • DOI: 10.1007/s12192-015-0633-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enzymatic Remodeling of Heparan Sulfate: A Therapeutic Strategy for Systemic and Localized Amyloidoses? (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishitsuji K. Saito H., and Uchimura K.
  • 雑誌名: Neur. Regener. Res. 巻: 11 号: 3 ページ: 408-409
  • DOI: 10.4103/1673-5374.179043
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] アミロイドーシスにおけるヘパラン硫酸多硫酸化ドメイン及びSulf の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西辻 和親、内村 健治
  • 雑誌名: Medical Science Digest 巻: 42 ページ: 608-612
• [雑誌論文] Arachidonic Acid Diet Attenuates Aβ Deposition in Tg2576 Mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hosono T, Nishitsuji K, Nakamura T, Jung CG, Kontani M, Tokuda H, Kawashima H, Kiso Y, Suzuki T, Michikawa M
  • 雑誌名: Brain Res 巻: 10 ページ: 1613-1629
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2015.04.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Arachidonic or docosahexaenoic acid diet prevents memory impairment in Tg2576 mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hosono T, Mouri A, Nishitsuji K, Jung CG, Kontani M, Tokuda H, Kawashima H, Shibata H, Suzuki T, Nabeshima T, Michikawa M.
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis 巻: 48 号: 1 ページ: 149-162
  • DOI: 10.3233/jad-150341
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] K604, a specific acyl-CoA:CoA:cholesterol acyltransferase 1 inhibitor, suppresses proliferation of U251-MG glioblastoma cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohmoto, Takuji Nishitsuji, Kazuchika Yoshitani, Nobuyuki Mizuguchi, Makoto Yanagisawa, Yuto Saito, Hiroyuki Sakashita, Naomi
  • 雑誌名: Molecular Medicine Reports 巻: 12 号: 4 ページ: 6037-6042
  • DOI: 10.3892/mmr.2015.4200
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD44-expressing undifferentiated carcinoma with rhabdoid features of the pancreas: molecular analysis of aggressive invasion and metastasis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohtomo T, Yoshitani N, Nishitsuji K, Takayama T, Yagagisawa Y, Takeya M, Sakashita N
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 65 号: 5 ページ: 264-270
  • DOI: 10.1111/pin.12283
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cellular Interaction and Cytotoxicity of the Iowa Mutation of Apolipoprotein A-I (ApoA-IIowa) Amyloid Mediated by Sulfate Moieties of Heparan Sulfate (2015)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara, K., Nishitsuji, K., Uchimura, K., Hung, S.C., Mizuguchi, M., Nakajima, H., Mikawa, S., Kobayashi, N., Saito, H., and Sakashita, N.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 290 号: 40 ページ: 24210-24221
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.652545
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Cellular interaction and cytotoxicity of amyloid fibrils of the Iowa mutant of apolipoprotein A-I (apoA-IIowa) are mediated by sulfate moieties of heparan sulfate. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishitsuji K., Kuwabara K., Uchimura K., Hung SC., Kobayashi N., Saito H., Sakashita N.
  • 学会等名: The XVth International Symposium on Amyloidosis
  • 発表場所: Uppsala (Sweden)
  • 年月日: 2016-07-03
  • 国際学会
• [学会発表] ApoA-I線維はオートファジー/リソソーム系の機能を障害する (2016)
  • 著者名/発表者名: 亀山泰和、西辻和親、小林典裕、斎藤博幸、坂下直実
  • 学会等名: 第105回日本病理学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター(宮城県仙台市)
  • 年月日: 2016-05-12
• [学会発表] G26R変異型アポリポタンパク質A1線維の細胞毒性はリソソーム依存的である (2016)
  • 著者名/発表者名: 亀山泰和、西辻和親、奥平桂一郎、小林典弘、斎藤博幸、坂下直実
  • 学会等名: 第4回日本アミロイドーシス研究会学術集会
  • 発表場所: KKRホテル東京(東京都千代田区)
• [学会発表] AApoA-I アミロイドーシスにおけるオートファジー ─ リソソーム系の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 亀山 泰和, 西辻 和親, 小林 典裕, 斎藤 博幸, 坂下 直実
  • 学会等名: 日本病理学会 第61回秋期特別総会
  • 発表場所: 東京大学安田講堂（東京都文京区）
  • 年月日: 2015-11-15
• [学会発表] AApoAIアミロイドーシスにおけるヘパラン硫酸多硫酸化ドメインの役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 桑原香織、西辻和親、山下太郎、小林典裕、内村健治、安東由喜雄、斎藤博幸、坂下直実
  • 学会等名: 日本アミロイドーシス研究会第3回学術集会
  • 発表場所: KKRホテル東京（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-08-20
• [学会発表] ApoA-Iアミロイドの毒性に対するヘパラン硫酸糖鎖の影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 西辻和親、桑原香織、小林典裕、内村健治、坂下直実、斎藤博幸
  • 学会等名: 日本膜学会第37年会
  • 発表場所: 早稲田大学（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-05-14
• [学会発表] apoA1アミロイドの毒性に対するヘパラン硫酸糖鎖の影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 桑原香織、西辻和親、小林典裕、内村健治、斎藤博幸、坂下直実
  • 学会等名: 第104回 日本病理学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-04-30