細胞内シグナル伝達分子JAK2の変異特異的に活性化される転写因子の機能解析

• 研究課題/領域番号: 15K19559
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 枝廣 陽子 順天堂大学, 医学部, 助教 (40732863)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 骨髄増殖性腫瘍 / JAK2V617F / JAK2V617F変異

研究成果の概要

骨髄増殖性腫瘍の発症に、機能獲得型変異JAK2V617Fが関わることが明らかになり、JAK2V617Fを特異的に阻害する治療戦略が求められている。
申請者は、JAK2V617F特異的にAP-1の結合配列が活性化されることを明らかにし、ルシフェラーゼレポーター解析などからJAK2V617Fの下流にc-Fosが存在することを示した。さらに、JAKI2V617Fによるc-Fosの活性化には、c-Fosの産生亢進だけでなく、ユビキチン蛋白質分解経路の阻害にもよることを明らかにした。以上から、c-Fosを標的とした治療法の開発、またこのレポーター解析法を用いた薬剤スクリーニングが今後可能となると考える。

研究成果

• [雑誌論文] utational subtypes of JAK2 and CALR correlate with different clinical features in Japanese patients with myeloproliferative neoplasms. (2018)
  • 著者名/発表者名: 3.Misawa K, Yasuda H, Araki M, Ochiai T, Morishita S, Shirane S, Edahiro Y, Gotoh A, Ohsaka A, Komatsu N.
  • 雑誌名: International journal of hematology 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] The 2014 BCSH criteria and the 2016 WHO criteria for essential thrombocythemia: A comparison in a large-scale cohort. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ochiai T, Yasuda H, Araki M, Misawa K, Morishita S, Nudejima M, Hironaka Y, Shirane S, Edahiro Y, Gotoh A, Ohsaka A, Komatsu N.
  • 雑誌名: Eur J Haematol 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 544-549
  • DOI: 10.1111/ejh.13041
  • 査読あり
• [雑誌論文] The 2016 WHO diagnostic criteria for polycythemia vera renders an accurate diagnosis to a broader range of patients including masked polycythemia vera: Comparison with the 2008 WHO diagnostic criteria. (2017)
  • 著者名/発表者名: Misawa K, Yasuda H, Araki M, Ochiai T, Morishita S, Nudejima M, Hironaka Y, Shirane S, Edahiro Y, Gotoh A, Ohsaka A, Komatsu N.
  • 雑誌名: Am J Hematol 巻: 92 号: 7
  • DOI: 10.1002/ajh.24752
  • 査読あり
• [雑誌論文] 本態性血小板血症治療の現状と今後 (2017)
  • 著者名/発表者名: 枝廣陽子、小松則夫.
  • 雑誌名: 血液フロンティア 巻: 1 ページ: 134-140
• [雑誌論文] Co-occurrence of hyperleukocytosis and elevated fibrin-fibrinogen degradation product levels is a risk factor for early intracranial hemorrhage in patients with de novo acute leukemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa K, Edahiro Y, Gotoh A, Iiduka K, Komatsu N, Koike M.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 104 号: 5 ページ: 612-620
  • DOI: 10.1007/s12185-016-2072-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Safe and effective induction therapy with CHASER for primary testicular lymphoma with central nervous system involvement. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sunami Y, Ichikawa K, Edahiro Y, Komatsu N, Koike M.
  • 雑誌名: Int J Clin Exp Med 巻: 9 ページ: 18645-18649
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hydroxycarbamide投与中に急激な胸水貯留を来した骨髄線維化を伴う慢性骨髄単球性白血病. (2016)
  • 著者名/発表者名: 角南 義孝、後藤 明彦、渡邊 直紀、枝廣 陽子、浜埜 康晴、原田 浩徳、小松 則夫.
  • 雑誌名: 癌と化学療法 巻: 43 ページ: 1223-1226
• [雑誌論文] Activation of the thrombopoietin receptor by mutant calreticulin in CALR-mutant myeloproliferative neoplasms. (2016)
  • 著者名/発表者名: Araki M, Yang Y, Masubuchi N, Hironaka Y, Takei H, Morishita S, Mizukami Y, Kan S, Shirane S, Edahiro Y, Sunami Y, Ohsaka A, Komatsu N
  • 雑誌名: Blood 巻: 127 号: 10 ページ: 1307-16
  • DOI: 10.1182/blood-2015-09-671172
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of AIM2 as a downstream target of JAK2V617F. (2016)
  • 著者名/発表者名: Liew EL, Araki M, Hironaka Y, Mori S, Tan TZ, Morishita S, Edahiro Y, Ohsaka A, Komatsu N.
  • 雑誌名: Exp Hematol Oncol. 巻: 5 号: 1 ページ: 2-2
  • DOI: 10.1186/s40164-016-0032-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 遺伝子変異情報をMPNの診療にどのように活用すべきか (2015)
  • 著者名/発表者名: Edahiro Y
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 56 号: 8 ページ: 949-955
  • DOI: 10.11406/rinketsu.56.949
  • NAID: 130005096294
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
• [雑誌論文] 日本におけるフィラデルフィア染色体陰性骨髄増殖性腫瘍の診断の現状と問題点 (2015)
  • 著者名/発表者名: 白根脩一、荒木真理人、森下総司、枝廣陽子、大阪顯通、小松則夫
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 56 号: 7 ページ: 877-882
  • DOI: 10.11406/rinketsu.56.877
  • NAID: 130005093120
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [学会発表] Localization of Mutant Calreticulin in the Golgi Apparatus Is Required for Its Oncogenic Capacity. 59th Annual Meeting of the American Society of Hematology. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nami Masubuchi, Marito Araki, Erina Hayashi, Yinjie Yang, Misa Imai, Yoshihiko Kihara, Yoshihisa Mizukami, Yumi Hironaka, Hiraku Takei, Yoko Edahiro, Akimichi Ohsaka, Norio Komatsu.
  • 学会等名: 59th Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • 国際学会
• [学会発表] ESTABLISHMENT OF AN IN VITRO MODEL FOR THE SKEWED MEGAKARYOPOIESIS BY CALRETICULIN MUTATION IN HUMAN CELLS (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiraku Takei, Shuichi Mano, Nami Masubuchi, Yoshihisa Mizukami, Soji Morishita, Misa Imai, Yoko Edahiro, Yumi Hironaka, Mai Nudejima, Satoshi Tsuneda, Hiroshi Endo, Sou Nakamura, Koji Eto, Akimichi Ohsaka, Marito Araki, Norio Komatsu.
  • 学会等名: 22nd Congress of EHA
  • 国際学会
• [学会発表] 骨髄増殖性腫瘍に見出される変異型CALR 蛋白質の細胞内局在. (2017)
  • 著者名/発表者名: 林英里奈、荒木真理人、増渕菜弥、水上喜久、楊印杰、今井美沙、弘中由美、竹井拓、木原慶彦枝廣陽子大坂顯通、小松則夫
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 変異型CALR タンパク質の発現を制御するメカニズム. (2017)
  • 著者名/発表者名: 木原慶彦、荒木真理人、楊印杰、今井美沙、増渕菜弥、水上喜久、弘中由美、竹井拓、枝廣陽子、大坂顯通、小松則夫
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 変異型CALR による巨核球分化偏向性はGATA2の発現亢進と相関している. (2017)
  • 著者名/発表者名: 竹井拓、眞野修一、増渕菜弥、水上喜久、今井美沙、森下総司、枝廣陽子、弘中由美、橳島麻衣、遠藤大、中村壮、江藤浩之、大坂顯通、荒木真理人、小松則夫
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Engagement of mutant calreticulin and MPL in acellular compartment is required for MPL activation. (2017)
  • 著者名/発表者名: 増渕菜弥、荒木真理人、林英里奈、楊印杰、今井美沙、水上喜久、弘中由美、竹井拓、森下総司、木原慶彦、枝廣陽子、大坂顯通、小松則夫
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Modeling MPN phenotypes in vitro by using iPSC harboring CALR ins5 mutation. (2016)
  • 著者名/発表者名: 竹井 拓、増渕 菜弥、眞野 修一、荒木 真理人、森下 総司、水上 喜久、カン シン、枝廣 陽子、角南 義孝、弘中 由美、遠藤 大、中村 壮、 江藤 浩之、大坂 顯通、小松 則夫.
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 横浜、神奈川県、日本
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] Mutant calreticulin activates the thrombopoietin receptor in myeloproliferative neoplasms (2016)
  • 著者名/発表者名: 荒木 真理人、楊 印杰、増渕 菜弥、弘中 由美、竹井 拓、森下 総司、水上 喜久、カン シン、白根 脩一、枝廣 陽子、角南 義孝 、大坂 顯通、小松 則夫.
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 横浜、神奈川県、日本
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] Clinical characteristics of BCSH criteria defined PV and ET patients in Japan. (2016)
  • 著者名/発表者名: 落合 友則、荒木 真理人、三澤 恭平、森下 総司、 橳島 麻衣、弘中 由美、白根 脩一、枝廣 陽子、角南 義孝、後藤 明彦、大坂 顯通、小松 則夫.
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 横浜、神奈川県、日本
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] Differential clinical features by subtypes of Calreticulin mutation in myeloproliferative neoplasms. (2016)
  • 著者名/発表者名: 三澤 恭平、荒木 真理人、落合 友則、森下 総司、 橳島 麻衣、弘中 由美、白根 脩一、枝廣 陽子、角南 義孝、後藤 明彦、大坂 顯通、小松 則夫.
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 横浜、神奈川県、日本
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] Activation of the thrombopoietin receptor by mutant calreticulin in CALR-mutant myeloproliferative neoplasms. (2016)
  • 著者名/発表者名: Marito Araki, Yinjie Yang, Nami Masubuchi, Yumi Hironaka, Hiraku Takei, Soji Morishita, Yoshihisa Mizukami, Shin Kan, Shuichi Shirane, Yoko Edahiro, Yoshitaka Sunami, Akimichi Ohsaka, Norio Komatsu.
  • 学会等名: 21st Congress of European Hematology Association
  • 発表場所: Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 2016-06-09
  • 国際学会
• [学会発表] Activation of AP-1 by JAK2V617F through induction and stabilization of c-Fos (2015)
  • 著者名/発表者名: Edahiro Y, Araki M, Hironaka Y, Yang Y, Morishita Y, Sunami Y, Ohsaka A, Komatsu N
  • 学会等名: 57th Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • 発表場所: Orlando FL, USA
  • 年月日: 2015-12-05
  • 国際学会
• [学会発表] A highly specific method for detecting a single copy JAK2V617F mutation (2015)
  • 著者名/発表者名: Morishita S, Araki M, Hironaka Y, Sunami Y, Edahiro Y, Tsutsui M, Ohsaka A, Komatsu N
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 金沢、石川県、日本
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] Early disease onset of patients with triple-negative myeloproliferative neoplasms (2015)
  • 著者名/発表者名: Shirane S, Araki M, Morishita S, Edahiro Y, Takei H, Tsumura M, Hironaka Y, Ochiai T, Misawa K, Ohsaka A, Komatsu N
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 金沢、石川県、日本
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] Establishment of iPS cells from myeloproliferative neoplasms patients with CALR mutation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takei H, Morishita S, Araki M, Mizukami Y, Edahiro Y, Sunami Y, Hironaka Y, Tsumura M, Tsuneda S, Endo H, Nakamura S, Eto K, Ohsaka A, Komatsu N.
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 金沢、石川県、日本
  • 年月日: 2015-10-16