胆汁酸産生制御機構におけるSPRY2/LXRの役割に関する検討

• 研究課題/領域番号: 15K19611
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 長谷川 泰浩 大阪大学, 医学系研究科, 招へい教員 (10730369)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2015年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 胆道閉鎖症 / 小児胆汁鬱滞性疾患 / FGF19 / SPRY2 / 小児胆汁うっ滞性疾患

研究成果の概要

小児胆道閉鎖症患者(BA)から得られたサンプルを用いて胆汁酸産生の制御について解析した。肝細胞ではCYP7A1 mRNAの発現はBAでは血清胆汁酸濃度が高値であるにもかかわらず抑制されていなかった。血清FGF19濃度は上昇し、肝細胞でFGF19蛋白が合成されていることを認めた。一方でFGFR4は肝臓においてリン酸化されていたがSPRY2発現によりFGFR4下流でERKが不活性化されていた。
肝細胞にクローズアップして解析すると、慢性胆汁鬱滞の状況下にある肝細胞では、SPRY2の発現増加によりERK経路が不活性化しCYP7A1 mRNAの適切な発現抑制が起こらず胆汁酸生合成は抑制されていなかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肝細胞にクローズアップして解析すると、慢性胆汁鬱滞の状況下にある小児胆道閉鎖症患者の肝細胞においては、SPRY2の発現増加によりERK経路が不活性化することでFGF19経路のCYP7A1 mRNAの適切な発現抑制が起こらず、胆汁酸生合成は抑制されていなかった。このことは胆道閉鎖症における急速な肝硬変、肝不全への進行のメカニズムの一因である可能性がある

研究成果

• [雑誌論文] CYP7A1 expression in hepatocytes is retained with upregulated fibroblast growth factor 19 in pediatric biliary atresia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Y, Kawai M, Bessho K, Yasuda K, Ueno T, Satomura Y, Konishi A, Kimura T, Ikeda K, Tachibana M, Miyoshi Y, Michigami T, Kondou H, Ozono K
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 49 号: 3 ページ: 314-323
  • DOI: 10.1111/hepr.13245
  • 査読あり
• [学会発表] 胆道閉鎖症患者の肝臓では胆汁酸生合成律速酵素CYP7A1の抑制機構の破綻が起きている (2015)
  • 著者名/発表者名: 長谷川泰浩 近藤宏樹 別所一彦 川井正信 安田紀恵 上野豪久 里村宜紀 小西暁子 木村武司 倉川佳世 三善陽子 道上敏美 大薗恵一
  • 学会等名: 第42回日本小児栄養消化器肝臓学会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] 胆道閉鎖症患者の肝臓では胆汁酸生合成律速酵素CYP7A1の抑制機構の破綻が起きている (2015)
  • 著者名/発表者名: 長谷川泰浩 近藤宏樹 別所一彦 川井正信 安田紀恵 上野豪久 里村宜紀 小西暁子 木村武司 倉川佳世 三善陽子 道上敏美 大薗恵一
  • 学会等名: 第32回日本小児肝臓研究会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-07-25