トロンボモジュリンの低下抑制による冠動脈内膜肥厚抑制効果の解析

• 研究課題/領域番号: 15K19927
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 心臓血管外科学
• 研究機関: 帝京大学
• 研究代表者: 松山 重文 帝京大学, 医学部, 講師 (90713420)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円); 2016年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2015年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円)
• キーワード: トロンボモジュリン / 心臓移植 / 冠動脈 / 制御性T細胞 / マウス / 微小循環障害

研究成果の概要

臓器移植における最大の課題である拒絶反応の中で長期生着の阻害要因である慢性拒絶反応を制御する薬剤の探究のため、血管内蛋白の一つであるトロンボモジュリン（以下、TM）に注目した。TMをマウス心臓移植モデルに投与（128U、12.8U、1.28U/匹）すると、生着期間は無治療群7日間に対して、128U投与群50日間、12.8U投与群24日間、1.28U投与群17日間と著明な延長を示した。さらに、TM投与群の移植2週と4週後の組織評価において、心筋組織構造は比較的保たれFoxp3+制御性T細胞が多く誘導されていた。また、冠血管構造は保持され、冠動脈周囲のTM発現も保たれていた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

トロンボモジュリンによる①冠動脈内膜の微小血栓形成抑制効果、②制御性T細胞の誘導とTM製剤による抗炎症作用による急性拒絶反応の制御、③慢性拒絶反応の原因となる微小血管循環障害の抑制効果を解明することは、非特異的な免疫抑制剤の減量と慢性拒絶反応制御の解明にも繋がり、現代移植医療にとって望ましい結果をもたらす。

研究成果

• [雑誌論文] Administration of Thrombomodulin (CD141) Could Improve Cardiac Allograft Survival in Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Enzhi Yin, Shigefumi Matsuyama, Masateru Uchiyama, Michitaka Kono, and Masanori Niimi
  • 雑誌名: Transplantation Proceedings 巻: 50 号: 9 ページ: 2794
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2018.02.204
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Graft protective effect and induction of CD4⁺Foxp3⁺ cell by Thrombomodulin on allograft arteriosclerosis in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Enzhi Yin, Shigefumi Matsuyama, Masateru Uchiyama, Kento Kawai, and Masanori Niimi
  • 雑誌名: Journal of Cardiothoracic Surgery 巻: 13 号: 1
  • DOI: 10.1186/s13019-018-0731-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Seven Japanese Herbals Prolonged Cardiac Allograft Survival (2018)
  • 著者名/発表者名: Enzhi Yin, Xiangyuan Jin, Masateru Uchiyama, Qi Zhang, Takako Yanagisawa, Akira Inoue, Yu Guo, Masanori Hara, Shigefumi Matsuyama, Tomohiro Imazuru, Masafumi Kawamura, and Masanori Niimi
  • 雑誌名: Transplantation Proceedings 巻: 50 号: 9 ページ: 2789
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2018.04.015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Yogurt Feeding Induced the Prolongation of Fully MHC-mismatched Murine Cardiac Graft Survival by induction of CD4+Foxp3+ cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Masateru Uchiyama, Enzhi Yin, Takako Yanagisawa, Xiangyuan Jin, Masanori Hara, Shigefumi Matsuyama, Tomohiro Imazuru, Koichiro Uchida, Masafumi Kawamura, Masanori Niimi.
  • 雑誌名: Transplantation Proceedings 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MVR+CABP術後IEによる僧帽弁位人工弁周囲逆流を生じた症例に対し、reMVRを右開胸で施行した1例 (2016)
  • 著者名/発表者名: 太田浩雄、飯田充、内山雅照、池田司、尾澤直美、松山重文、今水流智浩、下川智樹
  • 雑誌名: 心臓 巻: 48
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 特発性大動脈基部破裂の 1 例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原真範， 今水流智浩， 松山重文， 尾澤直美， 内山雅照， 池田司， 下川智樹
  • 雑誌名: 日本心臓血管外科学会雑誌 巻: 44 ページ: 155-158
  • NAID: 130005078170
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Anti-CD272 antibody (6B2) induced prolongation of fully MHC-mismatched murine cardiac allograft and generation of Foxp3+ regulatory T cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Masateru Uchiyama, Xiangyuan Jin, Enzhi Yin, Takako Yanagisawa, Akira Inoue, Masanori Hara, Shigefumi Matsuyama, Tomohiro Imazuru, Hideo Yagita, Masafumi Kawamura, and Masanori Niimi
  • 学会等名: アジア移植学会2017
  • 発表場所: フィリピン・セブ
  • 年月日: 2017-11-27
• [学会発表] 7 Components of Traditional Japanese Herbal Medicines Prolonged Survival of Fully Allogeneic Cardiac Grafts in Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Enzhi Yin, Masateru Uchiyama, Takako Yanagisawa, Akira Inoue, Masanori Hara, Shigefumi Matsuyama, Tomohiro Imazuru, Hideo Yagita, Masafumi Kawamura, and Masanori Niimi
  • 学会等名: アジア移植学会2017
  • 発表場所: フィリピン・セブ
  • 年月日: 2017-11-27
• [学会発表] The effects of a traditional Chinese herbal medicine “Huaier” in murine cardiac allograft transplantation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Enzhi Yin, Masateru Uchiyama, Takako Yanagisawa, Akira Inoue, Masanori Hara, Shigefumi Matsuyama, Tomohiro Imazuru, Hideo Yagita, Masafumi Kawamura, and Masanori Niimi
  • 学会等名: アジア移植学会2017
  • 発表場所: フィリピン・セブ
  • 年月日: 2017-11-27
• [学会発表] Appetite Stimulation by Rikkunshito (TJ-43) Improved Reduction of Food Intake in Murine Cardiac Transplant Model (2017)
  • 著者名/発表者名: Enzhi Yin, Masateru Uchiyama, Takako Yanagisawa, Akira Inoue, Masanori Hara, Shigefumi Matsuyama, Tomohiro Imazuru, Hideo Yagita, Masafumi Kawamura, and Masanori Niimi
  • 学会等名: アジア移植学会2017
  • 発表場所: フィリピン・セブ
  • 年月日: 2017-11-27
• [学会発表] Administration of Thrombomodulin (CD141) could improve cardiac allograft survival in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Masateru Uchiyama, Enzhi Yin, Shigefumi Matsuyama, Xiangyuan Jin, Takako Yanagisawa, Akira Inoue, Masanori Hara, Tomohiro Imazuru, Masafumi Kawamura, and Masanori Niimi
  • 学会等名: アジア移植学会2017
  • 発表場所: フィリピン・セブ
  • 年月日: 2017-11-27
• [学会発表] Rejection of murine cardiac graft increased Hippocampus weight. (2017)
  • 著者名/発表者名: Enzhi Yin, Masateru Uchiyama, Xiangyuan Jin, Takako Yanagisawa, Akira Inoue, Satoko Mizuno, Masaki Takao, Masafumi Kawamura, and Masanori Niimi
  • 学会等名: アジア移植学会2017
  • 発表場所: フィリピン・セブ
  • 年月日: 2017-11-27
• [学会発表] Glycyrrhizic acid in Licorice prolonged cardiac allograft survival in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Akira Inoue, Enzhi Yin, Masateru Uchiyama, Takako Yanagisawa, Masanori Hara, Shigefumi Matsuyama, Tomohiro Imazuru, Masafumi Kawamura, and Masanori Niimi
  • 学会等名: アジア移植学会2017
  • 発表場所: フィリピン・セブ
  • 年月日: 2017-11-27
• [学会発表] Anti-CD272 antibody (6B2) induced prolongation of fully MHC-mismatched murine cardiac allograft and generation of Foxp3+ regulatory T cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Masateru Uchiyama, Enzhi Yin, Takako Yanagisawa, Xiangyuan Jin, Satoko Mizuno, Masanori Hara, Shigefumi Matsuyama, Tomohiro Imazuru, Hideo Yagita and Masanori Niimi
  • 学会等名: 国際移植学会2016
  • 発表場所: 中国・香港
  • 年月日: 2016-08-18
  • 国際学会
• [学会発表] A Traditional Chinese Herbal Medicine “Huaier” Induced Prolongation of Fully MHC-Mismatched Murine Cardiac Allograft (2016)
  • 著者名/発表者名: Enzhi Yin, Masateru Uchiyama, Takako Yanagisawa, Xiangyuan Jin, Satoko Mizuno, Masanori Hara, Shigefumi Matsuyama, Tomohiro Imazuru, Hideo Yagita and Masanori Niimi
  • 学会等名: 国際移植学会2016
  • 発表場所: 中国・香港
  • 年月日: 2016-08-18
  • 国際学会
• [学会発表] Anti-BTLA Antibody (6B2) Induced Prolongation of Fully MHC-Mismatched Murine Cardiac Allograft and Generation of Foxp3+ Regulatory T Cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Masateru Uchiyama, Enzhi Yin, Takako Yanagisawa, Xiangyuan Jin, Satoko Mizuno, Masanori Hara, Shigefumi Matsuyama, Tomohiro Imazuru, Hideo Yagita and Masanori Niimi
  • 学会等名: アメリカ移植学会2016
  • 発表場所: アメリカ・ボストン
  • 年月日: 2016-06-11
  • 国際学会
• [学会発表] Indefinite Survival of Fully MHC-Mismatched Murine Cardiac Allografts by Combination of Anti-BTLA mAb (6B2) and Anti-PD-1 mAb (PIM-2) (2016)
  • 著者名/発表者名: Enzhi Yin, Masateru Uchiyama, Takako Yanagisawa, Xiangyuan Jin, Satoko Mizuno, Masanori Hara, Shigefumi Matsuyama, Tomohiro Imazuru, Hideo Yagita and Masanori Niimi
  • 学会等名: アメリカ移植学会2016
  • 発表場所: アメリカ・ボストン
  • 年月日: 2016-06-11
  • 国際学会
• [学会発表] 近未来のCABGを考える (2016)
  • 著者名/発表者名: 松山重文 下川智樹 今水流智浩 飯田充 尾澤直美 内山雅照 太田浩雄 原田忠宜 池田司 佐賀俊文 中川かおり 高梨秀一郎
  • 学会等名: 第46回日本心臓血管外科学会学術総会
  • 発表場所: 愛知県名古屋市、名古屋国際会議場
  • 年月日: 2016-02-15
• [学会発表] 超高齢者のStanford A型急性大動脈解離に対する手術治療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松山重文 今水流智浩 飯田充 尾澤直美 内山雅照 太田浩雄 原田忠宜 池田司 佐賀俊文 中川かおり 下川智樹
  • 学会等名: 第46回日本心臓血管外科学会学術総会
  • 発表場所: 愛知県名古屋市、名古屋国際会議場
  • 年月日: 2016-02-15
• [学会発表] 心筋梗塞後心室中隔穿孔に対する手術成績 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松山重文 今水流智浩 飯田充 尾澤直美 内山雅照 太田浩雄 原田忠宜 池田司 佐賀俊文 中川かおり 下川智樹
  • 学会等名: 第29回日本冠疾患学会学術集会
  • 発表場所: 北海道札幌市、ロイトン札幌
  • 年月日: 2015-11-20
• [学会発表] 下肢全長にわたる内視鏡下大伏在静脈採取術 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松山重文 原田忠宜 今水流智浩 飯田充 尾澤直美 内山雅照 大塚憲 池田司 太田浩雄 中川かおり 下川智樹
  • 学会等名: 第20回日本冠動脈外科学会学術大会
  • 発表場所: 京都府京都市、ウェスティン都ホテル京都
  • 年月日: 2015-07-09
• [学会発表] Endoscopic versus Traditional Open Saphenous Vein Harvesting in Off-pump Coronary Artery Bypass Grafting; Analysis of Early and Mid-term Outcomes (2015)
  • 著者名/発表者名: Shigefumi Matsuyama, Tadanori Harada, Tomohiro Imazuru, Mitsuru Iida, Naomi Ozawa, Masateru Uchiyama, Hiroo Ota, Ken Otsuka, Tsukasa Ikeda, Kaori Nakagawa and Tomoki Shimokawa
  • 学会等名: ISMICS
  • 発表場所: ドイツ、ベルリン
  • 年月日: 2015-06-03
  • 国際学会