IFN-γシグナル伝達異常症で認める破骨細胞機能促進の分子病態解析

• 研究課題/領域番号: 15K21189
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 免疫学; 整形外科学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 津村 弥来 広島大学, 医歯薬保健学研究院(医), 研究員 (80646274)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: STAT1 / IFNGR1 / MSMD / 原発性免疫不全症 / 破骨細胞 / iPS細胞 / 食細胞異常 / 骨リモデリング / IFN-γ

研究成果の概要

食細胞機能異常症であるIFN-γR1およびSTAT1欠損症は、メンデル遺伝型マイコバクテリア易感染症（MSMD）に分類され、細胞内寄生菌に易感染性を示す原発性免疫不全症である。
多発性骨髄炎とそれに伴う骨融解の合併は、MSMDの臨床的特徴の一つである。骨髄炎病巣に、TRAP陽性の多核巨細胞を認めたため、骨融解像は破骨細胞の過形成によることが示唆された。
破骨細胞は、骨吸収を行う多核の組織マクロファージで、骨髄球系/単球系細胞の分化・融合で産生される。IFN-γは破骨細胞形成の強力な抑制因子であるが、ヒトにおける抑制の分子機序は不明である。

研究成果

• [雑誌論文] Abnormal hematopoiesis and autoimmunity in human subjects with germline IKZF1 mutations. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hoshino A, Okada S, Yoshida K, Nishida N, Okuno Y, Ueno H, Yamashita M, Okano T, Tsumura M, Nishimura S, Sakata S, Kobayashi M, Nakamura H, Kamizono J, Mitsui-Sekinaka K, Ichimura T, Ohga S, Nakazawa Y, Takagi M, Imai K, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Ogawa S, Kojima S, Nonoyama S, Morio T, Kanegane H.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: - 号: 1 ページ: 390-400
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2016.09.029
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Alanine-scanning mutagenesis of human signal transducer and activator of transcription 1 to estimate loss- or gain-of-function variants (2016)
  • 著者名/発表者名: Kagawa R, Fujiki R, Tsumura M, Sakata S, Nishimura S,Itan Y, Kong XF, Kato Z, Ohnishi H, Hirata O, Saito S, Ikeda M,Baghdadi JE, Bousfiha A, Fujiwara K, Oleastro M, Yancoski J,Perez L, Danielian S, Ailal F, Takada H, Hara T, Anne Puel A, Boisson-Dupuis S, Bustamante J, Casanova JL, Ohara O, Okada S, Masao Kobayashi M.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: － 号: 1 ページ: 232-241
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2016.09.035
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Screening of MCAD deficiency in Japan: 16 years' experience of enzymatic and genetic evaluation (2016)
  • 著者名/発表者名: Tajima G, Hara K, Tsumura M, Kagawa R, Okada S, Sakura N, Hata I, Shigematsu Y, Kobayashi M
  • 雑誌名: Molecular Genetics and Metabolism 巻: 119 号: 4 ページ: 322-328
  • DOI: 10.1016/j.ymgme.2016.10.007
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Significance of ACADM mutations identified from newborn screening of MCAD deficiency in Japan (2016)
  • 著者名/発表者名: Keiichi Hara, Go Tajima, Satoshi Okada, Miyuki Tsumura, Reiko Kagawa, Kenichiro Shirao, Yoshinori Ohno, Shin'ichiro Yasunaga, Motoaki Ohtsubo, Ikue Hata, Nobuo Sakura, Yosuke Shigematsu, Yoshihiro Takihara, Masao Kobayashi
  • 雑誌名: Molecular Genetics and Metabolism 巻: 118 号: 1 ページ: 9-14
  • DOI: 10.1016/j.ymgme.2015.12.011
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Extrapulmonary tuberculosis mimicking Mendelian susceptibility to mycobacterial disease in a patient with signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1) gain-of-function mutation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kataoka S, Muramatsu H, Okuno Y, Hayashi Y, Mizoguchi Y, Tsumura M, Okada S, Kobayashi M, Sano C, Sato H, Oh-Iwa I, Ito M, Kojima D, Hama A, Takahashi Y, Kojima S.
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 137 ページ: 619-622
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A Patient with CTLA-4 Haploinsufficiency Presenting Gastric Cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa S, Okada S, Tsumura M, Sakata S, Ueno Y, Imai K, Morio T, Ohara O, Chayama K, Kobayashi M.
  • 雑誌名: J. Clin. Immunol.. 巻: 36 号: 1 ページ: 28-32
  • DOI: 10.1007/s10875-015-0221-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mosaicism of an ELANE mutation in an asymptomatic mother in a familial case of cyclic neutropenia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirata O, Okada S, Ttsumura M, Karakawa S, Matsumura I, Kimura Y, Mihara T, Yasunaga S, Takihara Y, Ohara O, Kobayashi M
  • 雑誌名: Journal of Clinical Immunology 巻: 2015 号: 5 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1007/s10875-015-0165-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Osteoclastogenesis is significantly enhanced in patients with MSMD through the impaired of IFN-γ-STAT1 signaling (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyuki Tsumura, Satoshi Okada, Masao Kobayashi.
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市白石区）
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] Enhanced osteoclastogenesis is caused by the abnormal IFN-STAT1 signaling in MSMD patients (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyuki Tsumura, Osamu Hirata, Reiko Kagawa, Yoko Mizoguchi, Satoshi Okada, Masao Kobayashi.
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂、ANAクラウンプラザホテル、ホテル日航金沢、ホテル金沢、金沢市アートホテル、もてなしドーム（石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-10-16
• [図書] 臨床免疫・アレルギー科 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡田賢、津村弥来、小林正夫
  • 出版者: 科学評論社