HIV-1 Vif の自然及び獲得免疫による多面的圧力からの逃避機序の解明

• 研究課題/領域番号: 15K21200
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: ウイルス学; 免疫学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 泉 泰輔 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (90735052)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2016年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2016年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2015年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: HIV-1 / HLA-B35 / Vif / 細胞障害性T細胞 / CTL

研究実績の概要

ヒトAPOBEC3Fは抗HIV活性を有することが示唆されている。HIV-1のアクセサリータンパク質のひとつであるVifはAPOBEC3Fと結合し、ユビキチン依存的に分解することでAPOBEC3タンパク質の抗ウイルス活性から逃避している。
近年、VifがHIV-1特異的細胞障害性T細胞（CTL)を強力に誘導するエピトープになりうる事が示唆された。HLA-B35拘束性CTLはVifのAPOBEC3F結合部位をエピトープとして認識することから、HLA-B35保有HIV-1感染者中でVifはCTLの免疫圧及びAPOBEC3Fの抑制といった相異なるプレッシャーを受けていることが伺える。そこで、HLA-B35感染患者のVifの配列を調べたところAPOBEC3F結合領域に存在するグルタミン酸がリシンに変異していることが見出された。このグルタミン酸をアラニン及びリシンに変異させた変異体を作成し、APOBEC3Fとの結合能、分解能を in vitro にて調べた所、APOBEC3F結合能が減弱し分解出来ないことがわかった。本Vif変異株をヒト化マウスに感染させた所、野生株に比べその増殖能は劣っていたが完全に消失はしていなかった。HLA-B35保有HIV-1感染患者は病態進行が早い事が知られている。これまでの我々の研究成果から、APOBEC3FのHIV-1ゲノムへの変異はウイルスの不活性化だけでなくウイルスの適応進化に寄与していることが伺え、HLA-B35保有HIV-1感染患者中ではVif拘束性CTLから逃避する逃避変異をエピトープ中に挿入することでAPOBEC3Fへの結合能が減弱し、結果ウイルスの適応進化が加速されAIDS発症が進行している可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Functional mutations in spike glycoprotein of Zaire ebolavirus associated with an increase in infection efficiency. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueda MT, Kurosaki Y, Izumi T, Nakano Y, Oloniniyi OK, Yasuda J, Koyanagi Y, Sato K, Nakagawa S.
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: 22 号: 2 ページ: 148-159
  • DOI: 10.1111/gtc.12463
  • NAID: 120006888505
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A naturally occurring bovine APOBEC3 confers resistance to bovine lentiviruses: implication for the co-evolution of bovids and their lentiviruses. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamada E, Yoshikawa R, Nakano Y, Misawa N, Kobayashi T, Ren F, Izumi T, Miyazawa T, Koyanagi Y, Sato K.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6:33988 号: 1 ページ: 33988-33988
  • DOI: 10.1038/srep33988
  • NAID: 120005997850
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] APOBEC3 proteins can copackage and comutate HIV-1 genomes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Desimmie BA, Burdick RC, Izumi T, Doi H, Shao W, Alvord WG, Sato K, Koyanagi Y, Jones S, Wilson E, Hill S, Maldarelli F, Hu WS, Pathak VK.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 巻: 44: 号: 16 ページ: 7848-7865
  • DOI: 10.1093/nar/gkw653
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Small ruminant lentiviral Vif proteins commonly utilize cyclophilin A, an evolutionary and structurally conserved protein, to degrade ovine and caprine APOBEC3 proteins (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa R, Izumi T, Nakano Y, Yamada E, Moriwaki M, Misawa N, Ren F, Kobayashi T, Koyanagi Y, Sato K.
  • 雑誌名: Microbiol Immunol 巻: 60 号: 6 ページ: 427-436
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12387
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Species-specific differences in the ability of feline lentiviral Vif to degrade feline APOBEC3 proteins. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa R, Nakano Y, Yamada E, Izumi T, Misawa N, Koyanagi Y, Sato K.
  • 雑誌名: Microbiol Immunol 巻: 60 号: 4 ページ: 272-279
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12371
  • NAID: 40020808948
  • 査読あり / オープンアクセス