心肥大・心不全時におけるGATA4ホモ二量体形成の機能解析

• 研究課題/領域番号: 15K21279
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 生物系薬学; 循環器内科学
• 研究機関: 静岡県立大学
• 研究代表者: 砂川 陽一 静岡県立大学, 薬学部, 助教 (30466297)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: GATA4 / 心肥大反応 / 二量体形成 / 二量体化 / 結晶構造解析 / 転写因子 / 心肥大 / p300 / 二量体

研究成果の概要

心筋細胞肥大や心不全の発症・進展には心臓特異的転写因子GATA4が重要な役割を担っている。今回、GATA4が二量体を形成することで心筋細胞肥大反応を制御していることを見出した。GATA4の二量体化形成にはC末端側のジンクフィンガードメイン近傍部にある、p300によるアセチル化修飾を受ける部位が必須であることが判明した。GATA4の二量体化形成を抑制すると心筋細胞肥大反応が優位に阻害された。以上のことより、GATA4の二量体化形成を標的とした新規心不全治療薬の開発につながると期待される。

研究成果

• [学会発表] Determination and crystallization of GATA4 dimerization domain spectrometry. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S, Hara K, Sunagawa Y, Hishiki A, Miyazaki Y, Katanasaka Y, Funamoto M, Sari N, Shimizu K, Wada H, Hasegawa K, Hashimoto H, Morimoto T.
  • 学会等名: IUBMB Focused Meeting on GATA Transcription Factors,
  • 国際学会
• [学会発表] The Dimerization of GATA4 is Involved in Hypertrophic Responses in Cardiomyocytes (2018)
  • 著者名/発表者名: ○Shimizu S, Yorimitsu N, Sunagawa Y, Katanasaka Y, Miyazaki Y, Funamoto M, Wada H, Hasegawa K, Morimoto T
  • 学会等名: Asian Pacific Society of Cardiology Congress 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Dimerization domain of GATA4, a hypertrophy-responsive transcription factor is the therapeutic targets (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S., Hara K, Sunagawa Y, Hishiki A, Funamoto M, Miyazaki Y, Katanasaka Y, Wada H, Hasegawa K, Hashimoto H, Morimoto T
  • 学会等名: 第1回日本循環器学会基礎研究フォーラム
• [学会発表] 心肥大応答を司る転写因子GATA4の二量体形成・DNA結合部位の同定と結晶化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 清水聡史, 原幸大, 砂川陽一, 菱木麻美, 宮崎雄輔, 刀坂泰史, 船本雅文, Nurmila Sari, 清水果奈, 和田啓道, 長 谷川浩二, 橋本博, 森本達也
  • 学会等名: 日本 薬学会第138年会,
• [学会発表] The dimerization domain of the hypertrophy-responsive transcription factor GATA4 is a therapeutic target for heart failure (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S., Hara K, Sunagawa Y, Hishiki A, Funamoto M, Miyazaki Y, Katanasaka Y, Wada H, Hasegawa K, Hashimoto H, Morimoto T
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] 心肥大反応に関わるGATA4のZF部位のX線結晶構造解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 清水聡史、原幸大、砂川陽一、刀坂泰史、和田啓道、長谷川浩二、森本達也
  • 学会等名: 日本薬学会第137回年会
  • 発表場所: 東北大学 他
  • 年月日: 2017-03-24
• [学会発表] The dimerization domain of GATA4 is involved in the activation of hypertrophic response (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Shimizu, Natsumi Yorimitsu, Yoichi Sunagawa, Masafumi Funamoto, Yasufumi Katanasaka, Hiromichi Wada, Koji Hasegawa, Tatsuya Morimoto
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂 他
  • 年月日: 2017-03-17
• [学会発表] 心不全に関わる転写因子GATA4の結晶構造解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 清水聡史、原幸大、砂川陽一、刀坂泰史、和田啓道、長谷川浩二、橋本博、森本達也
  • 学会等名: 量子ビームサイエンスフェスタ
  • 発表場所: つくば国際会議場
  • 年月日: 2017-03-14
• [学会発表] Homo-dimerization of GATA4 is formed through C-terminal zinc finger domain (2016)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Shimizu, Natsumi Yorimitsu, Yoichi Sunagawa, Masafumi Funamoto, Yasufumi Katanasaka, Hiromichi Wada, Koji Hasegawa, Tatsuya Morimoto
  • 学会等名: International Society of Cardiomyopathies and Heart Failure 2016
  • 発表場所: 京都国際会館
  • 年月日: 2016-12-02
  • 国際学会
• [学会発表] Acetylated form of GATA4 is required for GATA4 homo-dimerization (2016)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Shimizu, Natsumi Yorimitsu, Yoichi Sunagawa, Masafumi Funamoto, Yasufumi Katanasaka, Hiromichi Wada, Koji Hasegawa, Tatsuya Morimoto
  • 学会等名: 第21回静岡健康長寿学術フォーラム
  • 発表場所: グランシップ静岡
  • 年月日: 2016-11-25
• [学会発表] Homo-dimarization domain of GATA4 involved in p300/GATA4-dependent hypertrophic gene activations (2016)
  • 著者名/発表者名: Natsumi Yorimitsu, Satoshi Shimizu, Yoichi Sunagawa, Masafumi Funamoto, Yasufumi Katanasaka, Hiromichi Wada, Koji Hasegawa, Tatsuya Morimoto
  • 学会等名: 第21回静岡健康長寿学術フォーラム
  • 発表場所: グランシップ静岡
  • 年月日: 2016-11-25
• [学会発表] Overexpression of GATA4 dimerization domain inhibited p300/GATA4-dependent hypertrophic genes transcription (2016)
  • 著者名/発表者名: Natsumi Yorimitsu, Satoshi Shimizu, Yoichi Sunagawa, Masafumi Funamoto, Yasufumi Katanasaka, Hiromichi Wada, Koji Hasegawa, Tatsuya Morimoto
  • 学会等名: The 3rd International Conference on Pharma-Food (ICPF 2016)
  • 発表場所: 日本平ホテル
  • 年月日: 2016-11-17
  • 国際学会
• [学会発表] Acetylation of GATA4 is required for the formation of GATA4 Homo-dimerization (2016)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Shimizu, Natsumi Yorimitsu, Yoichi Sunagawa, Masafumi Funamoto, Yasufumi Katanasaka, Hiromichi Wada, Koji Hasegawa, Tatsuya Morimoto
  • 学会等名: The 3rd International Conference on Pharma-Food (ICPF 2016)
  • 発表場所: 日本平ホテル
  • 年月日: 2016-11-17
  • 国際学会
• [学会発表] 心筋細胞肥大に関与する転写因子GATA4はZincフィンガードメインで直接結合し、ホモ二量体を形成する (2016)
  • 著者名/発表者名: 清水聡史、依光奈津美、砂川陽一、刀坂泰史、和田啓道、長谷川浩二、橋本博、森本達也
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東海ブロック 日本薬学会東海支部 合同学術大会2017
  • 発表場所: 阿波観光ホテル
  • 年月日: 2016-06-25
• [学会発表] 心肥大反応を司る転写因子GATA4の二量体はC末のZFドメインで形成される (2016)
  • 著者名/発表者名: 依光奈津美、清水聡史、砂川陽一、刀坂泰史、和田啓道、長谷川浩二、橋本博、森本達也
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東海ブロック 日本薬学会東海支部 合同学術大会2017
  • 発表場所: 長良川国際会議場
• [学会発表] 心臓特異的転写因子GATA4の二量体化部位の同定とアセチル化の意義の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 依光奈津美、 砂川陽一、羽鹿成人、刀坂泰史、和田啓道、島津章、長谷川浩二、森本達也
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部 合同学術大会2015
  • 発表場所: 愛知
  • 年月日: 2015-11-01
• [学会発表] 心臓特異的転写因子GATA4の二量体化部位の同定とアセチル化の意義について (2015)
  • 著者名/発表者名: 依光奈津美、 砂川陽一、羽鹿成人、刀坂泰史、和田啓道、島津章、長谷川浩二、森本達也
  • 学会等名: 第1回J-ISCP学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-06-20