ユビキチンリガーゼ破綻による神経変性疾患発症機構

• 研究課題/領域番号: 15K21706
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 金子 雅幸 広島大学, 医歯薬保健学研究院(医), 准教授 (10322827)
• 研究分担者: 保住 功 岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (20242430)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2016年度: 715千円 (直接経費: 550千円、間接経費: 165千円); 2015年度: 2,665千円 (直接経費: 2,050千円、間接経費: 615千円)
• キーワード: ユビキチンリガーゼ / 神経変性疾患 / アルツハイマー病 / ライソゾーム / オートファジー / アミノ酸トランスポーター / 神経細胞 / ユビキチン化 / RNF182 / mTORC1 / CRISPR / ノックアウトマウス / ERAD

研究成果の概要

研究代表者が同定した37種の膜貫通型ユビキチンリガーゼのうち、アルツハイマー病患者の脳において発現が増加しているRNF182を中心に解析を進めた。RNF182は中枢組織特異的に発現し、特に海馬に多く分布する。RNF182は、後期エンドソームおよびライソゾームに局在していたが、RNF182結合タンパク質としてライソゾームタンパク質LAPTM4Aを同定した。RNF182はLAPTM4AをK63型ポリユビキチン化することで、アミノ酸トランスポーターLAT1とLAPTM4Aの結合を増強する。結果的に、RNF182はmTORC1を活性化することでオートファジーを抑制している可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Neuroprotective Effects of 4-phenylbutyric Acid and Its Derivatives: Possible Therapeutics for Neurodegenerative Diseases (2017)
  • 著者名/発表者名: Mimori S, Hosoi T, Kaneko M, Ozawa K, Kanzaki T, Nishi A, Nomura Y
  • 雑誌名: Journal of Health Science 巻: 5 号: 1 ページ: 9-17
  • DOI: 10.17265/2328-7136/2017.01.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 小胞体に関連するユビキチンリガーゼの生理機能 (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaneko M
  • 雑誌名: 薬学雑誌 巻: 136 号: 6 ページ: 805-809
  • DOI: 10.1248/yakushi.15-00292-2
  • NAID: 130005154177
  • ISSN: 0031-6903, 1347-5231
  • 年月日: 2016-06-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 小胞体ストレスによる神経成熟異常と神経発達障害 (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawada K, Iekumo T, Kaneko M, Nomura Y, Okuma Y
  • 雑誌名: 薬学雑誌 巻: 136 号: 6 ページ: 811-815
  • DOI: 10.1248/yakushi.15-00292-3
  • NAID: 130005154176
  • ISSN: 0031-6903, 1347-5231
  • 年月日: 2016-06-01
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genome-wide identification and gene expression profiling of ubiquitin ligases for endoplasmic reticulum protein degradation (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaneko M, Iwase I, Yamasaki Y, Takai T, Wu Y, Kanemoto S, Matsuhisa K, Asada R, Okuma Y, Watanabe T, Imaizumi K, Nomura Y.
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 6 号: 1 ページ: 30955-30955
  • DOI: 10.1038/srep30955
  • NAID: 120006796544
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Multivesicular body formation enhancement and exosome release during endoplasmic reticulum stress (2016)
  • 著者名/発表者名: Kanemoto S, Nitani R, Murakami T, Kaneko M, Asada R, Matsuhisa K, Saito A, Imaizumi K
  • 雑誌名: Biochemical and biophysical research communications 巻: 480 号: 2 ページ: 166-172
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.10.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] The androgen-induced protein AIbZIP facilitates proliferation of prostate cancer cells through downregulation of p21 expression (2016)
  • 著者名/発表者名: Cui X, Cui M, Asada R, Kanemoto S, Saito A, Matsuhisa K, Kaneko M, Imaizumi K
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 6 号: 1 ページ: 37310-37310
  • DOI: 10.1038/srep37310
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Neuroprotection by Endoplasmic Reticulum Stress-Induced HRD1 and Chaperones: Possible Therapeutic Targets for Alzheimer’s and Parkinson’s Disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Nomura J, Hosoi T, Kaneko M, Ozawa K, Nishi A, Nomura Y
  • 雑誌名: Medical Sciences 巻: 4 号: 3 ページ: 14-14
  • DOI: 10.3390/medsci4030014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IRE1a-XBP1 is a novel branch in the transcriptional regulation of Ucp1 in brown adipocytes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Asada R, Kanemoto S, Matsuhisa K, Hino K, Cui M, Cui X, Kaneko M, Imaizumi K.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 5 号: 1 ページ: 16580-16580
  • DOI: 10.1038/srep16580
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Luman is involved in osteoclastogenesis through the regulation of DC-STAMP expression, stability and localization. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kanemoto S, Kobayashi Y, Yamashita T, Miyamoto T, Cui M, Asada R, Cui X, Hino K, Kaneko M, Takai T, Matsuhisa K, Takahashi N, Imaizumi K.
  • 雑誌名: J Cell Sci 巻: 128 ページ: 4353-4365
  • DOI: 10.1242/jcs.176057
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] OASIS modulates hypoxia pathway activity to regulate bone angiogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Min Cui, Soshi Kanemoto, Xiang Cui, Masayuki Kaneko, Rie Asada, Koji Matsuhisa, Keiji Tanimoto, Yuki Yoshimoto, Chisa Shukunami, Kazunori Imaizumi.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 5 号: 1 ページ: 16455-16455
  • DOI: 10.1038/srep16455
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of synthetic naphthalene derivatives as novel chemical chaperones that mimic 4-phenylbutyric acid. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mimori S, Koshikawa Y, Mashima Y, Mitsunaga K, Kawada K, Kaneko M, Okuma Y, Nomura Y, Murakami Y, Kanzaki T, Hamana H.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett. 巻: 25 号: 4 ページ: 811-814
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2014.12.080
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Involvement of Serotonin Transporter Gene Polymorphisms (5-HTT) in Impulsive Behavior in the Japanese Population (2015)
  • 著者名/発表者名: NOMURA, M., KANEKO, M., OKUMA, Y., NOMURA, J., KUSUMI, I., KOYAMA, T., NOMURA, Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 16 号: 3 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0119743
  • NAID: 120005745671
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ライソゾームに局在するユビキチンリガーゼ RNF182は神経分化時のオートファジーを調節する (2017)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸，呉艶，今泉和則
  • 学会等名: 第90回薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール（長崎市）
  • 年月日: 2017-03-16
• [学会発表] 神経特異的ユビキチンリガーゼRNF182はオートファジー経路に関与する (2016)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸，高井知子，呉艶，和田有希子，今泉和則
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2016-03-27
• [学会発表] CRISPR/Cas9システムを用いたユビキチンリガーゼの生理機能の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2016-03-11
  • 招待講演
• [学会発表] 小胞体のタンパク質分解機構と疾患 (2016)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2016-03-10
  • 招待講演
• [学会発表] 4-フェニル酪酸およびその誘導体の小胞体ストレスに対する神経保護作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大熊康修，三森盛亮，大高泰靖，川田浩一，金子雅幸，神崎哲人，野村靖幸
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2016-03-10
• [学会発表] 膜貫通型ユビキチンリガーゼの 組織特異的な機能 (2016)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸，前岡侑二郎，呉艶，今泉和則
  • 学会等名: 第16回ORIGIN神経科学会研究会2016
  • 発表場所: あわら温泉 まつや千千（あわら市）
• [学会発表] 神経分化時に発現が増加するユビキチンリガーゼRNF182のオートファジーへの関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸，高井知子，呉艶，今泉和則
  • 学会等名: 第59回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡市）
• [学会発表] ライソゾームに局在する膜貫通型ユビキチンリガーゼの生理機能 (2016)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸，前岡侑二郎，呉艶，今泉和則
  • 学会等名: 第11回小胞体ストレス研究会
  • 発表場所: 岐阜大学サテライトキャンパス（岐阜市）
  • 招待講演
• [学会発表] 近位尿細管特異的膜貫通型ユビキチンリガーゼRNF183の生理機能 (2015)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸，呉艶，前岡侑二郎，今泉和則
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸国際展示場（神戸市）
  • 年月日: 2015-12-02
• [学会発表] 脳に発現する新規膜貫通型ユビキチンリガーゼの生理的意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: 高井知子，和田有希子，白石貫馬，今泉和則，金子雅幸
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸国際展示場（神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 膜貫通型ユビキチンリガーゼの生理機能 (2015)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸，高井知子，呉艶，前岡侑二郎，和田有希子，今泉和則
  • 学会等名: 第10回小胞体ストレス研究会
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場（淡路市）
  • 年月日: 2015-11-29
• [学会発表] 神経発達段階において 異なる発現パターンを示す新規ユビキチンリガーゼの生理的意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: 白石貫馬，高井知子，和田有希子，今泉和則，金子雅幸
  • 学会等名: 第3回中国・四国地区 医学生学術交流会
  • 発表場所: 愛媛大学（松山市）
  • 年月日: 2015-11-28
• [学会発表] RNF183の機能およびCOPII構成タンパク質Sec16Aとの結合の意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: 呉艶，前岡侑二郎，高井知子，和田有希子，今泉和則，金子雅幸
  • 学会等名: 第128回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（豊中市）
  • 年月日: 2015-11-20
• [学会発表] Involvement of novel mammalian transmembrane ubiquitin ligases in neuronal differentiation and function (2015)
  • 著者名/発表者名: 高井知子，白石貫馬，今泉和則，金子雅幸
  • 学会等名: 第58回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ（さいたま市）
  • 年月日: 2015-09-13
• [学会発表] Expression profiling of ubiquitin ligases with transmembrane domain in the brain (2015)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸，高井知子，呉艶，野村靖幸，今泉和則
  • 学会等名: 第58回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ（さいたま市）
  • 年月日: 2015-09-11
• [学会発表] 膜貫通型ユビキチンリガーゼの組織特異的な機能 (2015)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸，高井知子，前岡侑二郎，呉艶，和田有希子，今泉和則
  • 学会等名: 第15回ORIGIN神経科学会研究会2015
  • 発表場所: 下関市豊北生涯学習センター（下関市）
  • 年月日: 2015-08-28
• [学会発表] 近位尿細管に特異的に発現する膜貫通型ユビキチンリガーゼRNF183の生理機能 (2015)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸，呉艶，前岡侑二郎，今泉和則
  • 学会等名: 第127回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 長良川国際会議場（岐阜市）
  • 年月日: 2015-06-26
• [図書] ストレスシグナルと疾患―細胞恒常性維持機構の破綻と病態 (2016)
  • 著者名/発表者名: 一條秀憲
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 医歯薬出版
• [備考] 広島大学大学院医歯薬保健学研究科 分子細胞情報学
  • URL: http://home.hiroshima-u.ac.jp/imaizumi/index.html