次世代シーケンサーを用いたヌーナン症候群類縁疾患の網羅的遺伝子診断システムの確立（国際共同研究強化）

• 研究課題/領域番号: 15KK0293
• 研究種目: 国際共同研究加速基金(国際共同研究強化)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 新堀 哲也 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (40436134)
• 研究協力者: Katsanis Nicholas Duke University Medical Center, Center for Human Disease Modeling, Professor ; 青木 洋子 ; 永井 康貴 ; Davis Erica E.
• 研究期間 (年度): 2016 – 2018
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 14,300千円 (直接経費: 11,000千円、間接経費: 3,300千円)
• キーワード: ヌーナン症候群 / ゼブラフィッシュ / コステロ症候群 / CFC症候群 / RASopathies / 次世代シークエンサー / 遺伝子 / モデル動物

研究成果の概要

ヌーナン症候群の網羅的遺伝子解析において、我々はRRAS2のバリアントを同定した。そこで、RRAS2バリアントを導入したゼブラフィッシュモデルをDuke大学Center for Human Disease Modelingで作成した。野生型あるいは変異型mRNAを合成し、col1a1:egfp系統のゼブラフィッシュの胚（1-4細胞期）に注入した。受精後3日目に頭頚部異常を評価するため、角舌骨の角度を測定したところ、患者で同定されたバリアントを導入した個体では野生型と比較して角度が有意に大きかった。さらに体長を測定したところ、バリアントを導入した体長が有意に短かった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究はRRAS2の変異が先天性疾患であるヌーナン症候群の原因になることを世界で初めて明らかにするものである。ヌーナン症候群は指定難病および小児慢性特定疾病であり、診断基準上の「確実なヌーナン症候群」の診断は臨床症状より行われるが、判断が困難な場合がありうる。一方で「確定診断されたヌーナン症候群」は「上記確実なヌーナン症候群の要件を満たし、PTPN11などのRAS/MAPKシグナル伝達経路のヌーナン症候群責任遺伝子群に変異が同定された場合」とされており、RRAS2はヌーナン症候群責任遺伝子群の1つと考えられる。そのため、この発見は指定難病・小児慢性特定疾病と確定診断するために重要である。

研究成果

• [国際共同研究] Duke大学(米国) (2016)
  • 年月日: 2016-07-24
• [雑誌論文] Leucine-485 deletion variant of BRAF may exhibit the severe end of the clinical spectrum of CFC syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki-Muromoto Sato、Miyabayashi Takuya、Nagai Koki、Yamamura-Suzuki Saeko、Anzai Mai、Takezawa Yusuke、Sato Ryo、Okubo Yukimune、Endo Wakaba、Inui Takehiko、Togashi Noriko、Kikuchi Atsuo、Niihori Tetsuya、Aoki Yoko、Kure Shigeo、Haginoya Kazuhiro
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 64 号: 5 ページ: 499-504
  • DOI: 10.1038/s10038-019-0579-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Delineation of LZTR1 mutation-positive patients with Noonan syndrome and identification of LZTR1 binding to RAF1-PPP1CB complexes (2018)
  • 著者名/発表者名: Umeki Ikumi、Niihori Tetsuya、Abe Taiki、Kanno Shin-ichiro、Okamoto Nobuhiko、Mizuno Seiji、Kurosawa Kenji、Nagasaki Keisuke、Yoshida Makoto、Ohashi Hirofumi、Inoue Shin-ichi、Matsubara Yoichi、Fujiwara Ikuma、Kure Shigeo、Aoki Yoko
  • 雑誌名: Human Genetics 巻: 138 号: 1 ページ: 21-35
  • DOI: 10.1007/s00439-018-1951-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Craniosynostosis in patients with RASopathies: Accumulating clinical evidence for expanding the phenotype. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueda K, Yaoita M, Niihori T, Aoki Y, Okamoto N.
  • 雑誌名: Am J Med Genet A. 巻: 173 号: 9 ページ: 2346-2352
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.38337
  • 査読あり
• [雑誌論文] A patient with a novel purine-rich element binding protein A (PURA) mutation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okamoto N, Nakao H, Niihori T, Aoki Y.
  • 雑誌名: Congenit Anom (Kyoto) 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 201-204
  • DOI: 10.1111/cga.12214
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human genetic variation database, a reference database of genetic variations in the Japanese population. (2016)
  • 著者名/発表者名: Higasa K, Miyake N, Yoshimura J, Okamura K, Niihori T, Saitsu H, Doi K, Shimizu M, Nakabayashi K, Aoki Y, Tsurusaki Y, Morishita S, Kawaguchi T, Migita O, (中略), Matsumoto N, Matsuda F.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: advance online publication 号: 6 ページ: 547-553
  • DOI: 10.1038/jhg.2016.12
  • 査読あり / オープンアクセス