PI3 KおよびERKパスウエイを標的としたKRAS変異腫瘍に対する新規治療開発（国際共同研究強化）

• 研究課題/領域番号: 15KK0303
• 研究種目: 国際共同研究加速基金(国際共同研究強化)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 愛知県がんセンター(研究所) (2017-2019); 金沢大学 (2015-2016)
• 研究代表者: 衣斐 寛倫 愛知県がんセンター(研究所), がん標的治療TR分野, 分野長 (00645145)
• 研究期間 (年度): 2016 – 2019
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 14,300千円 (直接経費: 11,000千円、間接経費: 3,300千円)
• キーワード: KRAS / 上皮間葉移行 / シグナル伝達 / フィードバック機構 / MEK / SHP2 / 受容体 / BRAF / MAPK / スクリーニング / 癌 / トランスレーショナルリサーチ

研究成果の概要

KRAS変異腫瘍が上皮間葉移行状態により2種類に分類できることを明らかにした。ERKパスウエイの抑制は、上流受容体のフィードバック活性化を誘導するが、活性化される受容体が上皮型ではERBB3、間葉型ではFGFR1であり、MEK阻害薬と受容体阻害薬の併用が、それぞれの性質を示す腫瘍の治療に有効であること示した。また、上皮間葉移行状態に関わらずMEK阻害薬と併用効果を示す標的としてSHP2を同定した。近年開発の進むKRAS G12C変異直接阻害薬について、感受性や耐性規定因子を解析・同定した。さらに本課題を通じ新たな国際共同研究を展開しBRAF遺伝子変異腫瘍に対する個別化治療の提唱を行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

KRAS変異腫瘍が上皮間葉移行状態に基づきサブタイプ分類が可能なこと、またサブタイプによりシグナル伝達形式が異なることが明らかとなったことは、KRAS変異腫瘍の分子生物学的理解に加え、サブタイプ別の治療開発につながる可能性がある。またKRAS G12C阻害薬については現在第III相試験が行われており、感受性・耐性規定因子の同定により、阻害薬に効果の期待できる患者の同定や新たな治療開発につながる可能性を有する。本課題を発展する形で開始されたBRAF変異腫瘍に対する個別化治療法開発については、BRAF変異腫瘍の機能別分類と、分類ごとの治療法提唱ができたため、患者治療に役立つことが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] ノバルティスバイオメディカル研究所(米国) (2018)
  • 年月日: 2018-03-28
• [雑誌論文] PTEN loss mediates clinical cross-resistance to CDK4/6 and PI3Kalpha inhibitors in breast cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Costa C, Wang Y, Ly A, Hosono Y, Ellen M, Walmsley CS, Huynh T, Healy C, Peterson R, Yanase S, Jakubik CT, Henderson LE, Damon LJ, Timonina D, Sanidas I, Pinto CJ, Mino-Kenudson M, Stone JR, Dyson NJ, Ellisen LW, Bardia A, Ebi H, Benes CH, Engelman JA and Juric D.
  • 雑誌名: Cancer Discovery 巻: 10 号: 1 ページ: 72-85
  • DOI: 10.1158/2159-8290.cd-18-0830
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Response to Anti-EGFR Therapy in Patients with BRAF non-V600-Mutant Metastatic Colorectal Cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: 20.Yaeger R, Kotani D, Mondaca S, Parikh AR, Bando H, Van Seventer EE, Taniguchi H, Zhao H, Thant CN, de Stanchina E, Rosen N, Corcoran RB, Yoshino T, Yao Z and Ebi H.
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 25 号: 23 ページ: 7089-7097
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-19-2004
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The ADAM17 Protease Promotes Tobacco Smoke Carcinogen-induced Lung Tumourigenesis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Saad MI, McLeod L, Yu L, Ebi H, Ruwanpura S, Sagi I, Rose-John S and Jenkins BJ.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: pii: bgz123 号: 4 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1093/carcin/bgz123
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] ADAM17 selectively activates the IL‐6 trans‐signaling/ERK MAPK axis in KRAS‐addicted lung cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Saad MI, Alhayyani S, McLeod L, Liang Yu L, Alanazi M, Deswaerte V, Tang K, Jarde T, Smith JA, Prodanovic Z, Tate MD, Balic JJ, Watkins DM, Cain JE, Bozinovski S, Algar E, Kohmoto T, Ebi H, Ferlin W, Garbers C, Ruwanpura S, Sagi I, Rose-John S, Jenkins BJ
  • 雑誌名: EMBO Molecular Medicine 巻: 11 号: 4
  • DOI: 10.15252/emmm.201809976
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ALK Expression in Small Cell Lung Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Kondoh Chiaki、Horio Yoshitsugu、Hayashi Yuko、Ebi Hiromichi、Hida Toyoaki、Hasegawa Yoshinori、Yatabe Yasushi
  • 雑誌名: Histopathology 巻: in press 号: 1 ページ: 20-28
  • DOI: 10.1111/his.13842
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of ALK fusion newly identified in colon cancer by a comprehensive genomic analysis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hosono Y, Masuishi T, Mitani S, Yamaguchi R, Kato S, Yoshino T, Ebi H.
  • 雑誌名: JCO Precision Oncology 巻: 3 号: 3 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1200/po.19.00268
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased Synthesis of MCL-1 Protein Underlies Initial Survival of EGFR-Mutant Lung Cancer to EGFR Inhibitors and Provides a Novel Drug Target (2018)
  • 著者名/発表者名: Song KA, Hosono Y, Turner C, Jacob S, Lochmann TL, Murakami Y, Patel NU, Ham J, Hu B, Powell KM, Coon CM, Windle B, Oya Y, Koblinski JE, Harada H, Leverson JD, Souers AJ, Hata AN, Boikos SA, Yatabe Y, Ebi H, Faber AC
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 24 号: 22 ページ: 5658-5672
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-18-0304
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Japanese Society of Medical Oncology Clinical Guidelines: Molecular Testing for Colorectal Cancer Treatment, Third Edition (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Kentaro、Taniguchi Hiroya、Yoshino Takayuki、Akagi Kiwamu、Ishida Hideyuki、Ebi Hiromichi、Nakatani Kaname、Muro Kei、Yatabe Yasushi、Yamaguchi Kensei、Tsuchihara Katsuya
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 6 ページ: 2074-2079
  • DOI: 10.1111/cas.13617
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct dependencies on receptor tyrosine kinases in the regulation of MAPK signaling between BRAF V600E and non-V600E mutant lung cancers (2018)
  • 著者名/発表者名: Kotani Hiroshi、Adachi Yuta、Kitai Hidenori、Tomida Shuta、Bando Hideaki、Faber Anthony C.、Yoshino Takayuki、Voon Dominic C.、Yano Seiji、Ebi Hiromichi
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 37 号: 13 ページ: 1775-1787
  • DOI: 10.1038/s41388-017-0035-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] RAS/MAPK系に対する治療開発と課題 (2018)
  • 著者名/発表者名: 衣斐寛倫
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 36 ページ: 2530-2534
• [雑誌論文] KRAS遺伝子変異肺がんに対する分子標的治療 (2018)
  • 著者名/発表者名: 衣斐寛倫
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 73 ページ: 983-988
  • NAID: 40021632024
• [雑誌論文] Epithelial-to-Mesenchymal Transition Antagonizes Response to Targeted Therapies in Lung Cancer by Suppressing BIM (2017)
  • 著者名/発表者名: Song Kyung-A、Ebi Hiromichi、et al. (30人中28番目）
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 24 号: 1 ページ: 197-208
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-17-1577
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Key roles of EMT for adaptive resistance to MEK inhibitor in KRAS mutant lung cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitai Hidenori、Ebi Hiromichi
  • 雑誌名: Small GTPases 巻: 8 号: 3 ページ: 172-176
  • DOI: 10.1080/21541248.2016.1210369
  • 査読あり
• [学会発表] Targeting cancers with aberrant MAPK signal (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiromichi Ebi
  • 学会等名: The 24th JFCR－ISCC International Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Overcome Resistance by Regulating Feedback Signaling Pathway (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiromichi Ebi
  • 学会等名: 名古屋国際癌治療シンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] MEK阻害薬に対する耐性機序 (2018)
  • 著者名/発表者名: 衣斐寛倫
  • 学会等名: 日本肺癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Intrinsic and acquired resistance to tumors aberrant MAPK signaling (2018)
  • 著者名/発表者名: 衣斐寛倫
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Combination Therapies Targeting KRAS Mutant Lung Cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiromichi Ebi
  • 学会等名: The 6th JCA-AACR Special Joint Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] MAPK変異腫瘍における分子標的治療薬耐性の解明と新規治療開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 衣斐寛倫
  • 学会等名: 第21回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] BRAF変異腫瘍におけるシグナル伝達系の違いを利用した新規治療戦略 (2017)
  • 著者名/発表者名: 衣斐寛倫 小谷浩，足立雄太，矢野聖二
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [図書] 分子呼吸器病 (2017)
  • 著者名/発表者名: 衣斐寛倫
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 先端医学社