新規脂質メディエーター・12-HHTの生理機能と病態における役割の解明（国際共同研究強化）

• 研究課題/領域番号: 15KK0320
• 研究種目: 国際共同研究加速基金(国際共同研究強化)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 奥野 利明 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60361466)
• 研究協力者: マーフィー ロバート University of Colorado Denver, Pharmacology, University Distinguished Professor
• 研究期間 (年度): 2015 – 2018
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 12,610千円 (直接経費: 9,700千円、間接経費: 2,910千円)
• キーワード: 脂質 / 質量分析 / 脂肪酸 / 脂質生化学 / ミード酸 / パターノ・ブーチ反応 / 質量分析計 / エイコサノイド / リモデリング / 脂肪酸飢餓 / 生体分子

研究成果の概要

生体内には様々な位置に二重結合を有する不飽和脂肪酸が存在し、その位置が不飽和脂肪酸の化学的性質や生物学的機能に影響を与えることが明らかにされている。本研究では、パターノ・ブーチ反応を用いて、不飽和脂肪酸の二重結合の位置を同定する手法の確立を行なった。
また細胞膜のリン脂質は、ランズ回路による脂肪酸リモデリングによって恒常性が維持されている。栄養飢餓状態において、アラキドン酸含有リン脂質が減少し、ミード酸含有リン脂質が増加すること、また細胞刺激時に産生される脂質メディエーターもアラキドン酸由来からミード酸由来に質的に変化することを明らかにした

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、青魚に多く含まれるω３脂肪酸が注目されるように、脂質の質が注目されています。本研究では脂肪酸の二重結合の位置を同定する新しい手法の開発に成功しました。
一方、栄養飢餓状態では不飽和度の高い必須脂肪酸が減少しますので、生体では少しでも不飽和脂肪酸を増やそうとします。その代表例がミード酸と呼ばれる不飽和脂肪酸です。栄養飢餓状態では、細胞膜を作るリン脂質が含有する脂肪酸が、アラキドン酸(20:4)からミード酸(20:3)に変化すること、また、細胞を刺激した時に作られる脂質メディエーターもアラキドン酸由来からミード酸由来に質的に変化することを明らかにしました。

研究成果

• [国際共同研究] コロラド・デンバー大学(米国) (2016)
• [雑誌論文] Dietary omega-3 fatty acids alter the lipid mediator profile and alleviate allergic conjunctivitis without modulating Th2 immune responses. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirakata T., Lee H. C., Ohba M., Saeki K., Okuno T., Murakami A., Matsuda A., Yokomizo T.
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 33 ページ: 3392-3403
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Na+-mimicking ligands stabilize the inactive state of leukotriene B4 receptor BLT1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Hori Tetsuya、Okuno Toshiaki、Hirata Kunio、Yamashita Keitaro、Kawano Yoshiaki、Yamamoto Masaki、Hato Masakatsu、Nakamura Motonao、Shimizu Takao、Yokomizo Takehiko、Miyano Masashi、Yokoyama Shigeyuki
  • 雑誌名: Nature Chemical Biology 巻: 14 号: 3 ページ: 262-269
  • DOI: 10.1038/nchembio.2547
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Profiling of bioactive lipids in different dendritic cell subsets using an improved multiplex quantitative LC-MS/MS method. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohba M., Saeki K., Koga T., Okuno T., Kobayashi Y., Yokomizo T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 504 号: 3 ページ: 562-568
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.06.026
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endurance exercise training and high-fat diet differentially affect composition of diacylglycerol molecular species in rat skeletal muscle (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawanishi Noriaki、Takagi Kana、Lee Hyeon-Cheol、Nakano Daiki、Okuno Toshiaki、Yokomizo Takehiko、Machida Shuichi
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology 巻: 印刷中 号: 6 ページ: R892-R901
  • DOI: 10.1152/ajpregu.00371.2017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Altered eicosanoid production and phospholipid remodeling during cell culture (2018)
  • 著者名/発表者名: Okuno Toshiaki、Gij?n Miguel A.、Zarini Simona、Martin Sarah A.、Barkley Robert M.、Johnson Christopher A.、Ohba Mai、Yokomizo Takehiko、Murphy Robert C.
  • 雑誌名: Journal of Lipid Research 巻: 59 号: 3 ページ: 542-549
  • DOI: 10.1194/jlr.m083030
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Leukotriene B4 promotes neovascularization and macrophage recruitment in murine wet-type AMD models. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasaki F., Koga T., Ohba M., Saeki K., Okuno T., Ishikawa K., Nakama T., Nakao S., Yoshida S., Ishibashi T., Ahmadieh H., Kanavi M. R., Hafezi-Moghadam A., Penninger J. M., Sonoda K. H., Yokomizo T.
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Biological functions of 12(S)-hydroxyheptadecatrienoic acid as a ligand of leukotriene B4 receptor 2. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okuno T., Yokomizo T.
  • 雑誌名: Inflamm Regen 巻: 38 号: 1 ページ: 29-29
  • DOI: 10.1186/s41232-018-0087-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Urinary prostaglandin D2 metabolite excretion during the first six months of life was significantly lower in breast-fed than formula-fed infants (2017)
  • 著者名/発表者名: Shoji Hiromichi、Ikeda Naho、Kitamura Tomohiro、Suganuma Hiroki、Ohba Mai、Okuno Toshiaki、Yokomizo Takehiko、Shimizu Toshiaki
  • 雑誌名: Acta Paediatrica 巻: 107 号: 1 ページ: 95-100
  • DOI: 10.1111/apa.14068
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Non-steroidal anti-inflammatory drug delays corneal wound healing by reducing production of 12-hydroxyheptadecatrienoic acid, a ligand for leukotriene B4 receptor 2 (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto Satoshi、Koga Tomoaki、Ohba Mai、Okuno Toshiaki、Koike Masato、Murakami Akira、Matsuda Akira、Yokomizo Takehiko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 13267-13267
  • DOI: 10.1038/s41598-017-13122-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Biochemical and immunological characterization of a novel monoclonal antibody against mouse leukotriene B4 receptor 1. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sasaki F, Koga T, Saeki K, Okuno T, Kazuno S, Fujimura T, Ohkawa Y, Yokomizo T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 号: 9 ページ: 0185133-0185133
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0185133
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Determination of Double Bond Positions in Polyunsaturated Fatty Acids Using the Photochemical Patern?-B?chi Reaction with Acetone and Tandem Mass Spectrometry (2017)
  • 著者名/発表者名: Murphy Robert C.、Okuno Toshiaki、Johnson Christopher A.、Barkley Robert M.
  • 雑誌名: Analytical Chemistry 巻: 89 号: 16 ページ: 8545-8553
  • DOI: 10.1021/acs.analchem.7b02375
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Generation and characterization of a human-mouse chimeric high-affinity antibody that detects the DYKDDDDK FLAG peptide (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K, Koga T, Sasaki F, Ueno A, Saeki K, Okuno T, Yokomizo T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 486 号: 4 ページ: 1077-1082
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.03.165
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Intravenous anesthetic propofol binds to 5-lipoxygenase and attenuates leukotriene B4 production (2017)
  • 著者名/発表者名: Okuno, T., Koutsogiannaki, S., Ohba, M., Chamberlain, M., Bu, W., Lin, F. Y., Eckenhoff, R. G., Yokomizo, T.,Yuki, K.
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 31 号: 4 ページ: 1584-1594
  • DOI: 10.1096/fj.201601095r
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Prolonged exposure to volatile anesthetic isoflurane worsens the outcome of polymicrobial abdominal sepsis (2017)
  • 著者名/発表者名: Koutsogiannaki, S., Schaefers, M. M., Okuno, T., Ohba, M., Yokomizo, T., Priebe, G. P., DiNardo, J. A., Sulpicio, S. G.,Yuki, K.
  • 雑誌名: Toxicol Sci 巻: in press ページ: 402-411
  • DOI: 10.1093/toxsci/kfw261
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Modulation of leukotriene B4 receptor 1 signaling by receptor for advanced glycation end products, RAGE. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ichiki T, Koga T, Okuno T, Saeki K, Yamamoto Y, Yamamoto H, Sakaguchi M, Yokomizo T
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 30 号: 5 ページ: 1811-1822
  • DOI: 10.1096/fj.201500117
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Leukotriene B4 receptor type 2 (BLT2) enhances skin barrier function by regulating tight junction proteins. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishii Y, Saeki K, Liu M, Sasaki F, Koga T, Kitajima K, Meno C, Okuno T, Yokomizo T
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 30 号: 2 ページ: 933-947
  • DOI: 10.1096/fj.15-279653
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Leukotriene B4 receptor type 2 protects against pneumolysin-dependent acute lung injury (2016)
  • 著者名/発表者名: Shigematsu, M., Koga, T., Ishimori, A., Saeki, K., Ishii, Y., Taketomi, Y., Ohba, M., Jo-Watanabe, A., Okuno, T., Harada, N., Harayama, T., Shindou, H., Li, J. D., Murakami, M., Hoka, S.,Yokomizo, T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 34560-34560
  • DOI: 10.1038/srep34560
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] A fatty acid 12-hydroxyheptadecatrienoic acid accelerates corneal wound healing through leukotriene B4 receptor 2, BLT2. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yokomizo T., Iwamoto S., Koga T., Ohba M., Okuno T., Koike M., Murakami A., Matsuda A.
  • 学会等名: Keystone Symposium, GPCR Structure and Function
  • 国際学会
• [学会発表] Dietary omega-3 fatty acids alleviate allergic conjunctivitis in a mouse model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirakata T., Lee C. H., Ohba M., Okuno T., Murakami A., Matsuda A., Yokomizo T.
  • 学会等名: ARVO 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Crystal structure of leukotriene B4 receptor 1 bound with an inverse agonist. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okuno T., Hori T., Yokoyama S., Yokomizo T.
  • 学会等名: International GPCR symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Phospholipid remodeling altered eicosanoid production during cell culture. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okuno T., Gijon M.A., Yokomizo T., Murphy R.C.
  • 学会等名: ELM2018
  • 国際学会
• [学会発表] An algal precursor rearranges in a new 1,8-diol forming reaction to bioactive LTB4 enantiomers. (2018)
  • 著者名/発表者名: Jagusch H., Werner M., Okuno T., Yokomizo T., Werz O., Pohnert G.
  • 学会等名: ELM2018
  • 国際学会
• [学会発表] アレルギー性結膜炎におけるオメガ3脂肪酸の効果の検証. (2018)
  • 著者名/発表者名: 平形寿彬, 李賢哲, 大塲麻衣, 佐伯和子, 奥野利明, 松田彰, 村上晶, 横溝岳彦.
  • 学会等名: 第60回日本脂質生化学会
• [学会発表] ロイコトリエンA4水解酵素の代謝における解析. (2018)
  • 著者名/発表者名: 鵜澤博嗣, 古賀友紹, 奥野利明, 佐伯和子, 横溝岳彦.
  • 学会等名: 第60回日本脂質生化学会
• [学会発表] 生理活性脂質12-HHTのBLT2受容体を介した生体保護的役割. (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐伯和子, 重松美沙子, 古賀友紹, 奥野利明, 横溝岳彦.
  • 学会等名: 第91回日本生化学会
• [学会発表] Protective roles of 12-hydroxyheptadecatrienoic acid/BLT2 in acute lung injury. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shigematsu M, Koga T, Saeki K, Ohba M, Okuno T, Yokomizo T.
  • 学会等名: Keystone Symposium, Lipidomics and Bioactive Lipids in Metabolism and Disease
  • 発表場所: Granlibakken Tahoe, USA
  • 年月日: 2017-02-26
  • 国際学会
• [学会発表] 静脈麻酔薬プロポフォールは5リポキシゲナーゼに直接結合しロイコトリエンB4産生を抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 奥野利明, 大塲麻生, Chamberlain M., Bu W., Liu F.-Y., Eckenhoff R. G., 横溝岳彦, 結城公一.
  • 学会等名: 第59回日本脂質生化学会
• [学会発表] 長期間の高強度持久的運動トレーニングによる骨格筋内のアシルカルニチン分子種濃度の変動 (2017)
  • 著者名/発表者名: 川西範明, 高木香奈, 李賢哲, 奥野利明, 横溝岳彦, 町田修一
  • 学会等名: 第72回日本体力医学会大会
• [学会発表] 麻酔薬プロポフォールの抗炎症作用機序の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 奥野利明,結城公一,横溝岳彦
  • 学会等名: 第14回東京呼吸器リサーチフォーラム
• [学会発表] 静脈麻酔薬プロポフォールは5-リポキシゲナーゼに結合してロイコトリエンの産生を抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 奥野利明, Koutsogiannaki S., 大塲麻生, Chamberlain M., Bu W., Lin F.-Y., Eckenhoff R., 横溝岳彦, 結城公一
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会(ConBio2017)
• [学会発表] Protective roles of 12-hydroxyheptadecatrienoic acid/BLT2 in acute lung injury (2017)
  • 著者名/発表者名: Shigematsu M., Koga T., Saeki K., Ohba M., Okuno T., Yokomizo T
  • 学会等名: Keystone Symposium, Lipidomics and Bioactive Lipids in Metabolism and Disease
  • 国際学会
• [学会発表] 12-HHT/BLT2 axis protects against pneumolysin-dependent acute lung injury (2017)
  • 著者名/発表者名: Saeki K, Shigematsu M, Koga T, Ohba M, Okuno T, Yokomizo T
  • 学会等名: Keystone Symposia Conference, Integrating Metabolism and Immunity
  • 国際学会
• [学会発表] Intravenous anesthetic propofol binds to 5-lipoxygenase and attenuates LTB4 production in vivo and in vitro (2017)
  • 著者名/発表者名: Okuno T., Koutsogiannaki S., Ohba M., Chamberlain M., Bu W., Lin F.-Y., Eckenhoff R. G., Yokomizo T., Yuki K
  • 学会等名: 15th International Conference on Bioactive Lipids in Cancer, Inflammation and Related Diseases
  • 国際学会
• [学会発表] Dietary omega-3 fatty acids alleviate the allergic conjunctivitis in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirakata T., Lee C. H., Ohba M., Okuno T., Matsuda A., Murakami A., Yokomizo T
  • 学会等名: 15th International Conference on Bioactive Lipids in Cancer, Inflammation and Related Diseases
  • 国際学会
• [学会発表] RAGEはロイコトリエンB4第一受容体と機能的に相互作用する (2016)
  • 著者名/発表者名: 市木貴子, 古賀友紹, 奥野利明, 佐伯和子, 阪口政清, 山本靖彦, 横溝岳彦.
  • 学会等名: 第89回日本生化学会
  • 発表場所: 仙台国際センター及び東北大学、仙台
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] The roles of 12-hydroxyheptadecatrienoic acid/BLT2 axis in skin. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shigematsu M, Koga T, Saeki K, Okuno T, Yokomizo T.
  • 学会等名: 57th ICBL, International Conference on the Bioscience of Lipids
  • 発表場所: Chamonix-Mont-Blanc, France
  • 年月日: 2016-09-04
  • 国際学会
• [学会発表] 12-hydroxyheptadecatrienoic acid (12-HHT) as a novel lipid mediator. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yokomizo T, Y I, Shimegatsu M, Saeki K, Okuno T.
  • 学会等名: 第58回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 秋田市にぎわい交流館、秋田
  • 年月日: 2016-06-09
  • 招待講演
• [学会発表] 持久的運動トレーニングおよび高脂肪食餌負荷が骨格筋のリン脂質濃度に及ぼす影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 川西範明, 高木香奈, 李賢哲, 奥野利明, 横溝岳彦, 町田修一
  • 学会等名: 第58回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 秋田市にぎわい交流館、秋田
  • 年月日: 2016-06-09
• [学会発表] Receptor for advanced glycation endproducts modulates leukotriene B4 receptor 1 signaling. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ichiki T, Koga T, Okuno T, Saeki K, Yamamoto Y, Sakaguchi M, Yokomizo T.
  • 学会等名: ASBMB meeting
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2016-04-02
  • 国際学会
• [学会発表] Generation of chimeric high-affinity monoclonal antibody for FLAG tag. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K, Sasaki F, Ueno A, Okuno T, Koga T, Yokomizo T.
  • 学会等名: ASBMB meeting
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2016-04-02
  • 国際学会
• [学会発表] BLT2 receptor protects against lethal acute lung injury induced by a pneumococcal toxin pneumolysin. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shigematsu M, Koga T, Saeki K, Okuno T, Yokomizo T.
  • 学会等名: ASBMB meeting
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 国際学会
• [備考] 順天堂大学医学部生化学第一講座 Publication List
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/j_bio/publication.html
• [備考] Publication List
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/j_bio/publication.html
• [備考] researchmap 奥野利明
  • URL: http://researchmap.jp/toshiakiokuno