患者由来腫瘍異種移植片モデルを用いた腺様嚢胞癌の進展機序の解明（国際共同研究強化）

• 研究課題/領域番号: 15KK0334
• 研究種目: 国際共同研究加速基金(国際共同研究強化)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 耳鼻咽喉科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 安藤 瑞生 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (60511467)
• 研究期間 (年度): 2016 – 2019
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 14,560千円 (直接経費: 11,200千円、間接経費: 3,360千円)
• キーワード: エピゲノム / 腺様嚢胞癌 / 扁平上皮癌 / 転写開始点 / 癌ゲノム解析 / 中咽頭癌 / 癌 / ゲノム

研究成果の概要

本研究は基課題を発展させ、発癌関連遺伝子の転写調節を明らかにすることを目指し、腺様嚢胞癌に加えて扁平上皮癌を対象とした。特にヒトパピローマウイルス（HPV）によって引き起こされるHPV関連中咽頭癌は、患者数の増加が著しく、比較的若年者に生じることから、その克服が大きな課題となっている。本研究では腺様嚢胞癌とHPV関連中咽頭癌とを比較し、癌ゲノムにみられる遺伝子異常、エピゲノム異常の全体像を解明し、エピゲノム異常の標的が遺伝子転写開始点にあることを明らかにした。また、HPV関連中咽頭癌の中に、DNAメチル化が高度に生じる症例群を見出し、この群に特徴的なMyc経路の活性化があることも解明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

HPV関連中咽頭癌の腫瘍組織は正常組織とは異なるDNAメチル化状態を示し、従来注目されてきた遺伝子の調節領域である「プロモーター領域」よりも、むしろ「転写開始点」におけるDNAメチル化状態の変化が遺伝子発現と強く関連していることを突き止めた。この結果は、発癌に繋がるエピゲノム異常の解明において、転写開始点への注目を促す画期的な発見である。また、Mycによるエピゲノム調節機構は過去の基礎的研究でも報告されていたが、実際のHPV関連中咽頭癌において示された初めての報告となる。これらの成果は、HPV関連中咽頭癌の病態解明に貢献し、治療の最適化の実現に役立つものと期待される。

研究成果

• [国際共同研究] カリフォルニア大学サンディエゴ校(米国) (2016)
  • 年月日: 2016-04-09
• [雑誌論文] Rational genomic optimization of DNA detection for human papillomavirus type 16 in head and neck squamous cell carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Favorov AV, Forman M, Ren S, Sakai A, Fukusumi T, Liu C, Sadat S, Ando M, Xu G, Khan Z, Pang J, Valsamakis A, Fisch KM, Califano JA.
  • 雑誌名: Head & Neck 巻: 42 号: 4 ページ: 688-697
  • DOI: 10.1002/hed.26041
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Chromatin dysregulation and DNA methylation at transcription start sites associated with transcriptional repression in cancers (2019)
  • 著者名/発表者名: Ando Mizuo、Saito Yuki、et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 2188-2188
  • DOI: 10.1038/s41467-019-09937-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mutation of chromatin regulators and focal hotspot alterations characterize human papillomavirus?positive oropharyngeal squamous cell carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Haft Sunny、Ren Shuling、Xu Guorong、Mark Adam、Fisch Kathleen、Guo Theresa W.、Khan Zubair、Pang John、Ando Mizuo、Liu Chao、Sakai Akihiro、Fukusumi Takahito、Califano Joseph A.
  • 雑誌名: Cancer 巻: 125 号: 14 ページ: 2423-2434
  • DOI: 10.1002/cncr.32068
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A novel splice variant of LOXL2 promotes progression of human papillomavirus?negative head and neck squamous cell carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Liu Chao、Guo Theresa、Sakai Akihiro、Ren Shuling、Fukusumi Takahito、Ando Mizuo、Sadat Sayed、Saito Yuki、Califano Joseph A.
  • 雑誌名: Cancer 巻: 126 号: 4 ページ: 737-748
  • DOI: 10.1002/cncr.32610
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Discovery and development of differentially methylated regions in human papillomavirus-related oropharyngeal squamous cell carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Ren Shuling、Gaykalova Daria、Wang Jennifer、Guo Theresa、Danilova Ludmila、Favorov Alexander、Fertig Elana、Bishop Justin、Khan Zubair、Flam Emily、Wysocki Piotr T.、DeJong Peter、Ando Mizuo、Liu Chao、Sakai Akihiro、Fukusumi Takahito、Haft Sunny、Sadat Sayed、Califano Joseph A.
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 143 号: 10 ページ: 2425-2436
  • DOI: 10.1002/ijc.31778
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Characterization of Alternative Splicing Events in HPV-Negative Head and Neck Squamous Cell Carcinoma Identifies an Oncogenic DOCK5 Variant (2018)
  • 著者名/発表者名: Liu Chao、Guo Theresa、Xu Guorong、Sakai Akihiro、Ren Shuling、Fukusumi Takahito、Ando Mizuo、Sadat Sayed、Saito Yuki、Khan Zubair、Fisch Kathleen M.、Califano Joseph
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 20 号: 20 ページ: 5123-5132
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-18-0752
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] TheNOTCH4-HEY1 Pathway Induces Epithelial-Mesenchymal Transition in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukusumi Takahito、Guo Theresa W.、Sakai Akihiro、Ando Mizuo、Ren Shuling、Haft Sunny、Liu Chao、Amornphimoltham Panomwat、Gutkind J. Silvio、Califano Joseph A.
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 24 号: 3 ページ: 619-633
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-17-1366
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] HPV関連中咽頭癌のエピゲノム：DNAメチル化およびヒストン修飾のゲノムワイド解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 安藤 瑞生、齊藤 祐毅、山岨 達也
  • 学会等名: 第120回日本耳鼻咽喉科学会
• [学会発表] シンポジウム「トランスレーショナルリサーチはどう進んでいるか」：頭頸部癌クリニカルシーケンスの経験とゲノム医療時代の展望 (2019)
  • 著者名/発表者名: 安藤瑞生
  • 学会等名: 第43回日本頭頸部癌学会
• [学会発表] HPV関連中咽頭癌のエピゲノム解析：高DNAメチル化腫瘍の同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 安藤瑞生、齊藤祐毅、山岨達也、Joseph A Califano
  • 学会等名: 日本頭頸部癌学会
• [備考] ヒトパピローマウイルス（HPV）関連中咽頭がんのゲノム・エピゲノム異常の全体像を解明
  • URL: https://www.h.u-tokyo.ac.jp/press/20190517.html