非典型的なＷｎｔ受容体Ｒｙｋシグナルによる骨代謝制御機構の解明（国際共同研究強化）

• 研究課題/領域番号: 15KK0356
• 研究種目: 国際共同研究加速基金(国際共同研究強化)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 機能系基礎歯科学
• 研究機関: 松本歯科大学
• 研究代表者: 中道 裕子 松本歯科大学, 総合歯科医学研究所, 講師 (20350829)
• 研究協力者: Major Michael Ben University of North Carolina at Chapel Hill, Lineberger Cancer Center, Associate Professor ; 宇田川 信之 松本歯科大学, 歯学部, 教授
• 研究期間 (年度): 2016 – 2018
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 14,560千円 (直接経費: 11,200千円、間接経費: 3,360千円)
• キーワード: プロテオーム / ゲノム / シグナル伝達

研究成果の概要

Wntシグナルは、全動物において無数の生命過程を制御する。RykはWnt受容体メンバーの一員であるが、既存のWntシグナル伝達様式の分類に属さず、その作用機構に関しては判然としていない。Rykは、Wntにより調節される骨リモデリングの過程に関与している可能性がある。本研究では、代表者らの研究室で作製したRykコンディショナルノックアウト(Ryk cKO)マウスを用いて、Rykが骨形成を促進することを証明した。また、RykリガンドであるWnt3aによる骨形成を担う分子を同定するために、UNC-CHのMajor研究室にて、Crispr-Aスクリーニングの立ち上げと、リン酸化質量分析を行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

最近、Wntシグナルが活性化している悪性腫瘍において、抗腫瘍免疫活性がWntシグナルにより抑制されているという報告が多数存在する。これはRyk が、癌治療の有望な分子標
的であることを示す。本研究ではゲノムワイドスクリーニングの系の立ち上げに成功した。今後、Ryk シグナルのエフェクター分子が同定されれば、基礎生物学のブレイクスルーとなる。このエフェクター分子は骨形成促進薬となり得るばかりか、骨や神経の再生医療、がん治療、および口蓋裂などの歯科領域治療における分子標的にもなる可能性がある。将来的には、この分子標的を利用した新規治療法の開発がもたらされることが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] ノースカロライナ大学チャペルヒル校(米国) (2017)
  • 年月日: 2017-09-05
• [雑誌論文] WNT Activates the AAK1 Kinase to Promote Clathrin-Mediated Endocytosis of LRP6 and Establish a Negative Feedback Loop (2019)
  • 著者名/発表者名: Agajanian MJ, Walker MP, Axtman AD, Ruela-de-Sousa RR, Serafin DS, Rabinowitz AD, Graham DM, Ryan MB, Tamir T, Nakamichi Y, Gammons MV, Bennett JM, Counago RM, Drewry DH, Elkins JM, Gileadi C, Gileadi O, Godoi PH, Kapadia N, Muller, Santiago A, Sorrell FJ, Wells CI, Fedorov O, Willson TM, Zuercher WJ, Major MB.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 26 号: 1 ページ: 79-93.e8
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.12.023
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mechanisms involved in bone resorption regulated by vitamin D (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamichi Yuko、Udagawa Nobuyuki、Suda Tatsuo、Takahashi Naoyuki
  • 雑誌名: The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 巻: 177 ページ: 70-76
  • DOI: 10.1016/j.jsbmb.2017.11.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chapter 18 Osteoclastogenesis and Vitamin D (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamichi Y, Takahashi N, Udagawa N, Suda T
  • 雑誌名: Vitamin D (Fourth Edition) 巻: 1 ページ: 309-317
  • DOI: 10.1016/b978-0-12-809965-0.00018-5
  • ISBN: 9780128099650
  • 査読あり
• [雑誌論文] The W9 peptide directly stimulates osteoblast differentiation via RANKL signaling. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Nakamichi Y, Mizoguchi T, Koide M, Yamashita T, Ara T, Nakamura H, Penninger JM, Furuya Y, Yasuda H, and Udagawa N
  • 雑誌名: Journal of Oral Biosciences 巻: 59 号: 3 ページ: 146-151
  • DOI: 10.1016/j.job.2017.05.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] VDR in osteoblast-lineage cells primarily mediates vitamin D treatment-iInduced increase in bone mass by suppressing bone resorption. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamichi Y, Udagawa N, Horibe K, Mizoguchi T, Yamamoto Y, Nakamura T, Hosoya A, Kato S, Suda T, Takahashi N
  • 雑誌名: J Bone Miner Res 巻: 32 号: 6 ページ: 1297-1308
  • DOI: 10.1002/jbmr.3096
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Roles of VDR in osteoblasts and osteoclasts for vitamin D-induced increase in bone mass: (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamichi Y
  • 学会等名: Bone Biology Forum (第14回)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 骨ミネラル代謝における骨芽細胞および骨細胞の VDR の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中道裕子
  • 学会等名: Neo Vitamin D Workshop (第３回)
• [学会発表] 骨ミネラル代謝における骨芽細胞/骨細胞のVDRの役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中道裕子
  • 学会等名: 25(OH)Dを考える会 (第４回)
  • 招待講演