細胞膜分子動態数理モデリングによるがん悪性化メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 15KT0016
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 特設分野
• 研究分野: 連携探索型数理科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 鈴木 貴 大阪大学, 基礎工学研究科, 教授 (40114516)
• 研究分担者: 川崎 秀二 岩手大学, 理工学部, 准教授 (10282922) ; 村上 善則 東京大学, 医科学研究所, 教授 (30182108) ; 越川 直彦 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立がんセンター(臨床研究所), 臨床研究所がん生物学部, 部長 (70334282)
• 研究期間 (年度): 2015-07-10 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2016年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2018年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2017年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
• キーワード: 数理腫瘍学 / 数理モデリング / 細胞分子動態 / 細胞接着 / ECM分解 / 細胞膜分子 / 骨代謝 / 薬剤耐性 / 細胞内信号伝達 / 動的平衡 / 遺伝子

研究実績の概要

がん細胞悪性化および悪性伝播の分子レベルのメカニズムを，生物医学の問題として解明する事を目指した．その結果NFkBによるシグナル伝達, Metによる薬剤耐性獲得機序, 骨代謝モデルにおける動的平衡崩壊のメカニズムを理論的に明確に解明することができた. 基本的方法としては，数理モデリングという数理解析法の適用である．がん細胞悪性伝搬の分子レベルでのメカニズムは極めて複雑で, これまで生物医学の問題として難題と言われてきたが，生物医学的定性的解析と数理科学的定量的解析の相互フィードバックにより僅かずつ歩を進めた．従来は，細胞核での遺伝子変異を調べようとする，遺伝子解析が主な研究対象であったが，本課題では，最新の研究成果を踏まえて，がん細胞悪性化および悪性伝播を引起こすシグナル伝達系を対象とし, 数学的方法で上記の騎乗を解明した．さらにデータを用いて，細胞膜上で受容体が受けたシグナルが細胞膜内分子へ伝達され、細胞膜内で複数のシグナル伝達系統のクロストークを経て悪性化したシグナルが細胞膜へ再びフィードバック遡上する経路（下流分子経路），および，遡上してきたシグナルが細胞膜上に存在する隣接細胞との接着剥離分子を通じて悪性を伝播してしまう経路（上流経路）を数理モデリングし, さらに数学解析を用いて生命動態の本質を解明することを試みた．これらの試みによって, 少数のパラメータと次元解析によってモデルを定量化すること, 生命動態を空間的に分布したイベントとして記述したうえで, 揺らぎを含む有効な計算法などの新しい数理的手法も開発した.

研究成果

• [国際共同研究] ボルドー大学(フランス)
• [国際共同研究] セントアンドリュース大学(英国)
• [国際共同研究] ヴァンダービルト大学(米国)
• [雑誌論文] Chemotaxis with quadratic dissipation and logistic source (2016)
  • 著者名/発表者名: Evangelos Latos and Takashi Suzuki
  • 雑誌名: Adv. Math. Sci. Appl. 巻: 25 ページ: 203-223
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Enhancement of BGA-void defect detection in poor contrast X-ray images using conformal mapping (2016)
  • 著者名/発表者名: S. Nuanprasert, K. Lee, A. Murid, S. Baba, T. Suzuki
  • 雑誌名: J. ICIC Epress Letters B 巻: 7 ページ: 105-110
  • NAID: 40020834976
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] あるN分子パスウェイネットワークの数理モデリングと数学解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 板野景子, 鈴木貴
  • 雑誌名: 日本応用数理学会論文誌 巻: 26
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dynamic Regulation of a Cell Adhesion Protein Complex Including CADM1 by Combinatorial Analysis of FRAP with Exponential Curve-fitting (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakurai-Yageta, M., Maruyama,T., Suzuki, T., Ichikawa, K., and Murakami, Y.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 10 号: 3 ページ: 0116637-0116637
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0116637
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Proteolysis of EphA2 Converts It from a Tumor Suppressor to an Oncoprotein. Cancer Res (2015)
  • 著者名/発表者名: Koshikawa N, Hoshino D, Taniguchi H, Minegishi T, Tomari T, Nam SO, Aoki M, Sueta T, Nakagawa T, Miyamoto S, Nabeshima K, Weaver AM, Seiki M
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 75(16) 号: 16 ページ: 3327-39
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-14-2798
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Directional cell movement through tissues is controlled by exosome secretion (2015)
  • 著者名/発表者名: Sung BH, Ketova T, Hoshino D, Zijlstra A, Weaver AM
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 6 号: 1 ページ: 7164-7164
  • DOI: 10.1038/ncomms8164
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activating PIK3CA Mutations Induce an Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)/Extracellular Signal-regulated Kinase (ERK) Paracrine Signaling Axis in Basal-like Breast Cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Young CD, Zimmerman LJ, Hoshino D, Formisano L, Hanker AB, Gatza ML, Morrison MM, Moore PD, Whitwell CA, Dave B, Stricker T, Bhola NE, Silva GO, Patel P, Brantley-Sieders DM, Levin M, Horiates M, Palma NA, Wang K, Stephens PJ, Perou CM, Weaver AM, O'Shaughnessy JA, Chang JC, Park BH, Liebler DC, Cook RS, Arteaga CL
  • 雑誌名: Mol Cell Proteomics 巻: 14(7) 号: 7 ページ: 1959-76
  • DOI: 10.1074/mcp.m115.049783
• [雑誌論文] Response of head and neck squamous cell carcinoma cells carrying PIK3CA mutations to selected targeted therapies (2015)
  • 著者名/発表者名: Wirtz ED, Hoshino D, Maldonado AT, Tyson DR, Weaver AM
  • 雑誌名: JAMA Otolaryngol Head Neck Surg 巻: 141(6) 号: 6 ページ: 543-9
  • DOI: 10.1001/jamaoto.2015.0471
• [雑誌論文] Urinary laminin-γ2 is a novel biomarker of non-muscle invasive urothelial carcinoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamada M, Koshikawa N, Minegishi T, Kawada C, Karashima T, Shuin T, & Seiki M
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 106(12) ページ: 1730-7
• [雑誌論文] Proteolysis of EphA2 Converts It from a Tumor Suppressor to an Oncoprotein (2015)
  • 著者名/発表者名: Koshikawa N, Hoshino D, Taniguchi H, Minegishi T, Tomari T, Nam SO, Aoki M, Sueta T, Nakagawa T, Miyamoto S, Nabeshima K, Weaver AM, Seiki M
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 75(16) ページ: 3327-39
• [雑誌論文] Association of SIRT1 and tumor suppressor gene TAp63 expression in head and neck squamous cell carcinoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi K, Noguchi A, Kasajima R, Miyagi Y, Hoshino D, Koshikawa N, Kubota A, Yokose T, Takano Y
  • 雑誌名: Tumour Biol 巻: 36(10) ページ: 7865-72
• [学会発表] Comprehensive analysis of the pro-oncogenic signaling induced by proteolysis of MT1-MMP substrate in vivo (2016)
  • 著者名/発表者名: Koshikawa, N
  • 学会等名: The First JSPS Core-to-Core Seminar: Establishing International Research Network of Mathematical Oncology
  • 発表場所: 大和高原ボスコヴィラ（奈良県・奈良市）
  • 年月日: 2016-03-11
• [学会発表] Mathematical analysis of the dynamics of CADM1 and its role in the MET-driven resistance against EGFR-TKI in lung adenocarcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Ito, Mika Sakurai-Yageta, Takehiro Tsuchiya, Shuji Kawasaki, Motoi Ohba, Kazuhisa Ichikawa, Takashi Suzuki, Yoshinori Murakami
  • 学会等名: The First JSPS Core-to-Core Seminar: Establishing International Research Network of Mathematical Oncology
  • 発表場所: 大和高原ボスコヴィラ（奈良県・奈良市）
  • 年月日: 2016-03-10
• [学会発表] 次元解析を用いた薬剤耐性モデリング (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木貴
  • 学会等名: 日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 京都テルサ（京都府・京都市）
• [学会発表] 数理腫瘍学の方法-骨代謝モデルにおける動的平衡の崩壊 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木貴
  • 学会等名: 実領域における常微分方程式の定性的研究
  • 発表場所: 京都大学数理解析研究所（京都府・京都市）
  • 年月日: 2015-11-10
  • 招待講演
• [学会発表] Mathematical oncology and applications (2015)
  • 著者名/発表者名: T. Suzuki
  • 学会等名: Forum Math-for-Industry 2015
  • 発表場所: 九州大学マスフォアインダストリ研究所（福岡県・福岡市）
  • 年月日: 2015-10-27
  • 招待講演
• [学会発表] From systems biology to mathematical modeling (2015)
  • 著者名/発表者名: T. Suzuki
  • 学会等名: Vanderbilt University CQS Fall Retreat
  • 発表場所: Vanderbilt University, Nashville, USA
  • 年月日: 2015-10-13
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] FRAPとexponential curve-fitting の組み合わせ解析による細胞接着分子CADM1複合体の動的制御の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 伊東剛、桜井美佳、斎藤杏里、丸山智子、市川一寿、村上善則
  • 学会等名: 日本応用数理学会2015年度年会
  • 発表場所: 金沢大学（石川県・金沢市）
  • 年月日: 2015-09-10
• [学会発表] 数理腫瘍学の方法-細胞分子モデリング (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木貴
  • 学会等名: 非線型現象のモデルに潜む未踏破数理構造の研究-基礎理論と応用の協働
  • 発表場所: 京都大学数理解析研究所（京都府・京都市）
  • 年月日: 2015-07-27
  • 招待講演
• [図書] Methods of Mathematical Cell Biology (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Suzuki
  • 総ページ数: 150
  • 出版者: Springer Verlag
• [図書] 数理医学入門 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木貴
  • 総ページ数: 258
  • 出版者: 共立出版
• [備考] 大阪大学大学院 基礎工学研究科システム創成専攻数理科学領域 鈴木貴研究室
  • URL: http://www.sigmath.es.osaka-u.ac.jp/suzuki/index.html