• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 前のページに戻る

ゲノム資源を用いた糖尿病発症遺伝素因としてのERストレス関連分子の探求

研究課題

研究課題/領域番号 16012244
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関山口大学

研究代表者

谷澤 幸生  山口大学, 大学院・医学研究科, 教授 (00217142)

研究分担者 野見山 淳  山口大学, 医学部, 助手 (70363116)
田部 勝也  山口大学, 医学部附属病院, 医員
植田 浩平  山口大学, 保健管理センター, 講師 (50325221)
研究期間 (年度) 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
4,800千円 (直接経費: 4,800千円)
2004年度: 4,800千円 (直接経費: 4,800千円)
キーワード糖尿病 / インスリン分泌 / 小胞体ストレス / 遺伝素因 / Wolfram症候群
研究概要

WFS1蛋白は膵ではランゲルハンス氏島、主にβ細胞とδ細胞に特異的に発現し、α細胞、PP細胞には発現されない。WFS1蛋白は細胞内では小胞体膜に存在する。ヒト線維芽細胞をthapsigarginやtunicamycinで処理することにより小胞体ストレスを誘導するとWFS1蛋白の発現亢進が認められた。また、マウス膵β細胞株であるMIN6細胞でも同様に、これらの薬剤処理によりWFS1 mRNA及び蛋白の発現誘導が観察された。Akita mouseはInsulin-2遺伝子のC96Y変異により膵β細胞数が減少し、糖尿病を発症する。C96Y変異によりイソスリンの分子内disulfide bondの形成が阻害されるため、異常なインスリン分子が細胞内に蓄積し、小胞体ストレスを惹起することがβ細胞障害の一因であると考えられている。この変異をホモ接合体でも持つins2^<96Y/Y>膵島腫瘍細胞ではBipの高発現が認められ、小胞体ストレスの存在が示唆された。この細胞においてもWFS1の発現は対象とした細胞に比較して増加していた。ヒトWFS1遺伝子の転写開始点から上流約3kbのプロモーター領域をluciferase遺伝子の上流に配置し、reporter遺伝子を作製した。このリポーターを含むプラスミドをMIN6細胞に導入した後、thapsigarginやtunicamycinで処理するとリポーター活性は有意に増加した。また、このプラスミドをins2^<96Y/Y>膵島腫瘍細胞および対照としたins2^<wild/wild>細胞にリポフェクション法でそれぞれ導入し、luciferase活性を測定すると、ins2遺伝子C96Yホモ変異株におけるluciferase活性は野生株に比べて約2倍に増加していた。これらのことは、WFS1は小胞体ストレスにより転写レベルで発現誘導されることを示し、小胞体ストレスに対する細胞応答に関与する可能性を示唆する。我々がポジショナルクローニングで同定したWFS1の機能は、小胞体ストレス応答に関連することが強く示唆される。Wolfram症候群での糖尿病の発症はβ細胞での小胞体ストレス応答の異常に起因する可能性が考えられ、より一般の2型糖尿病で類似の機序が発症素因として働く可能性について検討する必要がある。

報告書

(1件)
  • 2004 実績報告書
  • 研究成果

    (3件)

すべて 2005 2004

すべて 雑誌論文 (2件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Endoplasmic Reticulum Stress Induces Wfsl Gene Expression in Pancreatic β-cells via Transcriptional Activation.2005

    • 著者名/発表者名
      Kohei Ueda et al.
    • 雑誌名

      European Jouranla of Endocrinology (in press)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Disruption of the WFS1 gene in mice causes progressive β-cell loss and impaired stimulus-secretion coupling in insulin secretion.2004

    • 著者名/発表者名
      Ishihara H et al.
    • 雑誌名

      Hum Mol Genet 13(11)

      ページ: 1159-1170

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [図書] 糖尿病の最新医療(Wolfram症候群、分担執筆)(堀田饒 他編)2005

    • 著者名/発表者名
      谷澤 幸生(分担執筆)
    • 総ページ数
      390
    • 出版者
      先端医療技術研究所
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書

URL: 

公開日: 2004-04-01   更新日: 2018-03-28  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi