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アルツハイマー病関連蛋白における細胞内情報伝達制御機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 16015265
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関京都大学

研究代表者

木下 彩栄  京都大学, 医学研究科, 研究員(科学技術振興)(常勤形態) (80321610)

研究期間 (年度) 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
6,000千円 (直接経費: 6,000千円)
2004年度: 6,000千円 (直接経費: 6,000千円)
キーワードアルツハイマー病 / プレセニリン / γセクレターゼ / カドヘリン / 情報伝達
研究概要

プレセニリンPS1は家族性アルツハイマー病の原因遺伝子であるが、プレセニリンによる細胞内情報伝達機構の制御機能を解明するため、プレセニリンによって切断が制御される蛋白質の機能的意義の詳細について検討した。
(1)PS1により切断される基質:PS1はγセクレターゼの主要構成要因としてAPP、LRPなどを基質に持つ。われわれは、LTPに必須のシナプス蛋白であるN-cadherinがPS1により切断されることを見出した。現在は、ヒト培養細胞より蛋白を抽出し、2次元的に分画化した生化学的にスクリーニングにより、このN-cadherinの切断断片が制御するシグナル伝達系の詳細を解析中である。さらに、PS1の他の基質であるAPP, LRPについては、抗体アレイ、DNAアレイ、及びgel shift motility assayにより、いくつかの結合因子をスクリーニングしている最中である。
(2)CTF2が制御するbeta-cateninの代謝の解析:さらにわれわれはN-cadherinの切断断片CTF2は、beta-cateninの代謝を制御し、Wntシグナル伝達系を活性化することを見出した。この制御作用の機序を特定し、これがtauのリン酸化にかかわっているかどうかを現在評価中である。
(3)N-cadheriの切断のin vivoにおける意義の検討:N-cadherinのPS1による切断により、Wnt signalingが制御されることがわかったため、切断されないN-cadherinをノックインしたマウスを作成することにより、in vivoにおける機能を推定する。このマウスにおいてシナプスの変性を呈する表現型が期待され、アルツハイマー病の神経変性のモデルになりうる可能性がある。現在、本研究費においてノックインマウスを作成中であり、今後の解析結果が待たれる。

報告書

(1件)
  • 2004 実績報告書
  • 研究成果

    (3件)

すべて 2005 2004

すべて 雑誌論文 (3件)

  • [雑誌論文] Cortical organization by the septin cytoskeleton is essential for structural and mechanical integrity of mammalian spermatozoa2005

    • 著者名/発表者名
      Ihara M, Kinoshita A et al.
    • 雑誌名

      Developmental cell 8

      ページ: 343-352

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] The LDL-receptor related protein (LRP) is a novel beta -secretase (BACE 1) substrate2005

    • 著者名/発表者名
      Von Arnim C, Kinoshita A et al.
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry (印刷中)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Demonstration of BACE (beta-secretase) phosphorylation and its interaction with GGA1 in cells by fluorescence-life time imaging microscopy2004

    • 著者名/発表者名
      Von Arnim C, et al.
    • 雑誌名

      Journal of cell Science 117

      ページ: 5437-5445

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書

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公開日: 2004-04-01   更新日: 2018-03-28  

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