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ニーマンピック病C型の神経変性機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 16015283
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関鳥取大学

研究代表者

二宮 治明  国立大学法人鳥取大学, 医学部, 助教授 (80212124)

研究分担者 大野 耕策  国立大学法人鳥取大学, 医学部, 教授 (70112109)
研究期間 (年度) 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
6,000千円 (直接経費: 6,000千円)
2004年度: 6,000千円 (直接経費: 6,000千円)
キーワードニーマン・ピック / コレステロール / サイトカイン / アストロサイト
研究概要

ニーマン・ピック病C型(NPC)は小脳失調が前景に立つ中枢神経障害を主徴とする常染色体劣性遺伝病であり、生化学的にはLDL由来コレステロールのエンドゾームでの蓄積を特徴とする.本研究では、NPC細胞での遺伝子発現パターンからその生化学的機序を解析した.cDNA microarrayの結果、NPC細胞ではMxA、2'-5' oligoadenylate synthetaseなどISRE (interferon stimualted response element)により誘導される一群の遺伝子の発現が亢進している事が判明した.さらにヒトNPC細胞において、STAT1-STAT5のレベルの増加が見られ、同様にNPC1欠損CHO細胞においても、STAT1,STAT3-STAT6の増加が認められた.NPC1欠損マウスの肝臓、脳の抽出物においても同様の増加が認められ、小脳Purkinje細胞や浸潤するグリア細胞でSTAT-3の抗原性が増加していた.NPC細胞の培養上精中にはIL-6/IL-8が正常細胞の1000倍以上の高濃度で存在しており、正常細胞では検出できないIFN-betaが存在した.NPC1欠損マウスは生後12週以内に死亡し、その脳では脂質蓄積、神経変性に加えて顕著なアストログリオーシスが生じる.NPCの病態における上記サイトカインの役割を明らかにする目的でIL-6/NPC1ダブルノックアウトマウスを作製した.ダブルノックアウトマウスでは脳抽出物中のSTATのレベルが低下し、アストロサイトの増殖が明らかに抑制され、寿命が約15%長くなった.以上の結果から、NPC細胞は炎症性サイトカインを恒常的に産生しており、この結果としてSTATシグナル伝達系が活性化されることがわかった.サイトカイン産生およびSTATの増加はNPC脳でのグリア細胞の増殖及び神経変性に関与すると考えられる.

報告書

(1件)
  • 2004 実績報告書
  • 研究成果

    (6件)

すべて 2004

すべて 雑誌論文 (6件)

  • [雑誌論文] Degeneration o cholecystokinin-immunoreactive afferents to the VPL thalamus of the mouse of Niemann-Pick type C.2004

    • 著者名/発表者名
      Ohara S. et al.
    • 雑誌名

      Brain Res. 1022

      ページ: 244-246

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] N-Octyl-β-valienamine up-regulates activity of F213I mutant β-glucosidase in cultured cells : a potential chemical chaperone therapy for Gaucher disease.2004

    • 著者名/発表者名
      Hou L.et al.
    • 雑誌名

      Biochim.Biophys.Acta 1689

      ページ: 219-228

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Novel amyloid precursor protein gene missense mutation (D678N) in probable familial Alzheimer's disease.2004

    • 著者名/発表者名
      Wakutani Y. et al.
    • 雑誌名

      J.Neurol.Neurosurg.Phychiatry 75

      ページ: 1039-1042

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Axonal dystrophy of dorsal root ganglion sensory neurons in a mouse model of Niemann-Pick disease type C.2004

    • 著者名/発表者名
      Ohara S. et al.
    • 雑誌名

      Exp.Neurol. 187

      ページ: 289-298

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Reduced sensitivity of Niemann-Pick C1-deficient cells to θ-toxin (perfringolysin O) : sequestration of toxin to raft-enriched membrane vesicles.2004

    • 著者名/発表者名
      Ohsaki Y. et al.
    • 雑誌名

      Histochem.Cell Biol. 121

      ページ: 263-272

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Increased NPC1 mRNA in skin fibroblasts from Niemann-Pick disease type C patients.2004

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto T. et al.
    • 雑誌名

      Brain Dev. 26

      ページ: 245-250

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書

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公開日: 2004-04-01   更新日: 2018-03-28  

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